作者：周晟辉,方兰兰等，郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院

胎盘是妊娠期间母体和胎儿之间重要的联系器官,不仅介导营养物质和氧气的运输,还可分泌多种激素和细胞因子以维持妊娠,因此胎盘的正常发育对母胎健康至关重要[l] 。转化生长因子β(TGF-β)超家族成员对于正常妊娠维持和胎盘生长发育具有重要的调节作用。研究发现,TGF-β超家族成员不仅参与调节绒毛外滋养细胞的侵袭、迁移和分化,并且可与其他细胞因子通过协同或拮抗作用共同调节胎盘发育[2] 。本文综述TGF-β超家族成员调控胎盘发育的分子机制,以加深胎盘发育调节机制的理解,并为胎盘发育异常相关疾病诊疗新策略提供重要的科学依据。

一、胎盘的形成、结构和功能

l.胎盘的形成和结构:胎盘是妊娠期间由胚胎发育而来的,胚胎植入母体后分化为内细胞团和滋养外胚层,内细胞团进一步向胚胎本体及胚外中胚层分化,滋养外胚层发育成胚胎外滋养层(TB)[3] 。

在人胎盘中,存在3种主要的滋养层细胞:细胞滋养细胞(CTB)、绒毛外细胞滋养细胞(EVT)以及合体滋养细胞(STB)。囊胚着床时,TB进一步分化为CTB,CTB经过融合形成STB,CTB紧邻胚胎,而STB直接与母体血液接触[l] 。浸润性的绒毛外滋养细胞是由CTB经过上皮-间质转化(EMT)形成的,EVTs能穿透STB,并经由间质及血管向母体子宫浸润,从而影响母体器官的功能,这也是胎儿能否从母体获得充足营养的关键[4] 。此外,由细胞滋养层及合体滋养层形成的绒毛在整个妊娠期间会逐渐变化,形成高度血管化的结构[5] ,有利于胎儿和母体进行物质交换。 

2.胎盘的功能:胎盘具有保护胎儿、分泌激素、物质代谢、参与免疫应答及产生某些生物活性分子等多种功能,通过合成激素、酶与细胞因子等多种物质维持正常妊娠[6] 。在母体胎儿界面处,EVT与母体细胞之间也存在着配体受体的相互作用,随着妊娠过程的发展,母体流向胎盘的血液量增加,从而提高物质交换的效率。由于胎盘具有屏障功能并对外界刺激产生反应,它成为新生儿体内最敏感的部位之一,并直接影响到婴儿神经系统、循环系统、免疫系统等生长发育过程[7] 。

3.胎盘发育异常相关疾病:在胎盘的发育过程中,螺旋动脉的重塑和胎儿面血管的形成是至关重要的,其异常与多种疾病相关,例如子痫前期(PE)、流产和胎儿宫内生长受限(IUGR)[4] 。在PE和胎儿生长受限患者中,常观察到滋养层细胞侵袭不足和螺旋动脉重塑不良,这导致胎盘循环阻力增加[8] 。

子宫胎盘灌注不良可能引起缺氧,这被认为是PE和胎儿生长受限的根本原因[9] 。此外,胎盘适应性灌注失败不仅会增加孕妇发生妊娠并发症的风险,还可能改变胎儿-胎盘循环中的血液动力学,从而影响胎儿心脏的正常发育[7] 。研究发现,这些疾病还可能与胎盘的生理转化失败及母胎界面的免疫细胞变化有关[l0] ,因此,胎盘相关疾病的发病机制仍需进一步研究。

二、TGF-β超家族概述

l.TGF-β超家族成员:在哺乳动物中,TGF-β超家族包括TGF-βs、激活素(Activin)、抑制素(Inhibin)、骨形态发生蛋白(BMPs)、结节蛋白(Nodal)、生长分化因子(GDFs)和抗苗勒管激素(AMH)等30余种成员[ll] 。TGF-β超家族成员具有相似的蛋白结构,均是由两条l2～l5k Da的多肽链通过二硫键连接而成的同源或异源二聚体。

2.TGF-β超家族受体:TGF-β超家族可与具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的细胞表面受体相互作用,其中主要包括三类受体,即I型、Ⅱ型和Ⅲ型丝氨酸/苏氨酸受体(TGF-βRI、TGF-βRⅡ和TGF-βRⅢ)。研究表明,在哺乳动物中鉴定了7种I型受体激活素受体样激酶(ALKl～7)和5种Ⅱ型受体激活素(Act RⅡA、Act RⅡB、TβRⅡ、BMPRⅡ和AMHRⅡ),TGF-βRⅢ并不直接参与信号通路的传导,但可以增加TGF-β、BMPs和激活素等配体与I型和Ⅱ型受体的结合率[l2] 。

3.TGF-β超家族信号通路:TGF-β超家族信号通路包括经典SMAD信号通路和非经典SMAD信号通路。脊椎动物存在8种SMADs,TGF-β超家族成员通过与TGF-βRI、TGF-βRⅡ结合,形成四聚体复合物,使SMAD蛋白磷酸化。磷酸化激活后的Smad2/3或Smadl/5/8可与Smad4结合形成复合物,随后转移到细胞核中调控靶基因的表达[l2] 。而Smad6和Smad7抑制Smadl～3的信号转导[l3] 。

此外,TGF-β家族还可以激活非经典SMAD通路,如MAPK、PI3K/Akt和RhoGTPase通路[l4] 。

三、TGF-β超家族成员调控胎盘功能的作用和机制

l.TGF-βs:TGF-βs包含3个亚型(TGF-βl、TGF-β2和TGF-β3),且在胎盘中的表达不同,其中TGF-βl主要在STB中表达,TGF-β2则在EVT中表达量较高,TGF-β3并不在EVT中表达,说明其在胎盘中具有不同的作用。此外,TGF-βRI和TGF-βRⅡ在STB和EVT中大量表达[l4] 。

TGF-βs抑制滋养层细胞侵袭。TGF-βl、2、3通过降低基质金属蛋白酶9(MMP-9)和尿激酶纤溶酶原激活剂(u PA)的水平抑制滋养层细胞的侵袭,TGF-βl可降低u PA活性、抑制EVT侵袭[l5] 。在体外模型中增加外源性TGF-β2可以降低MMP-9的水平,从而减少基质的降解能力而抑制孕早期EVT侵袭[l6] 。研究发现,在由人类胎盘原代TB细胞转化而来的HTR-8/SVneo细胞系和原代人EVT中,TGF-βl能够通过Smad2/3上调钙粘附素-ll(Cadherin-ll)[l7] 或结缔组织生长因子(CTGF)等方式抑制人滋养层细胞侵袭[l8] 。并且,在HTR-8/SVneo细胞系中,TGF-βl通过活化Smad2/3和ERKl/2信号通路上调缝隙连接蛋白43(CX43)的表达促进人滋养层细胞的分化[l9] 。

2.激活素和抑制素:激活素和抑制素是卵泡刺激素(FSH)分泌和红细胞生成的调节剂。激活素可增强促性腺激素释放激素(Gn RH)介导的FSH释放,而抑制素与之作用相反[20] 。激活素和抑制素由不同的亚基组成,其中激活素包括βA和βB两个亚基,形成激活素A(βAβA)、激活素B(βBβB)、激活素AB(βAβB)。抑制素由l个α亚基和l个β亚基组成,形成抑制素A(αβA)和抑制素B(αβB)[2l] 。在妊娠胎盘生成过程中,最常见的激活素和抑制素分别是激活素A和抑制素A[20] ,激活素B、AB和抑制素B通过调节胎盘细胞的增殖、侵袭等过程影响胎盘的发育和功能,而其他成员如激活素C、激活素E等对胎盘的影响仍需进一步研究。

激活素A促进妊娠早期CTB的生长及细胞融合,并促进EVT的形成与侵袭。Namwanje等[22]

研究发现,激活素A通过Smad2/3-Smad4上调Snail介导的MMP-2、MMP-9和MMP-26的表达和活性,可以促进EMT过程,增强EVT的迁移和侵袭能力;激活素A、B和AB通过Smad2/3-Smad4上调N-钙粘附蛋白(N-cadherin)的表达[23] ,从而促进人滋养层细胞侵袭。此外,Adu-Gyamfi等[24] 研究发现,抑制素A抑制MMP-2的表达,并且拮抗激活素对MMP-2、MMP-7和MMP-9的上调作用,从而抑制EVT对蜕膜的侵袭。

3.Nodal:在胚胎发育过程中,Nodal可诱导中胚层的形成,并且抑制EVT的增殖与侵袭[25] 。Shi 等[26] 研究发现,Nodal与ALK7结合可以抑制EVT的增殖和侵袭,而敲低ALK7后Nodal的信号传导被阻断,解除了Nodal对滋养层细胞增殖和侵袭的抑制作用[25] 。此外,Nodal刺激EVT分泌基质金属蛋白酶组织抑制因子-l(TIMP-l),从而抑制MMP-2和MMP-9的活性并抑制滋养层细胞增殖与侵袭[27] 。另外,敲低Nodal会影响原条及中胚层的形成、造成胚外组织损伤、巨细胞增多、海绵滋养层缺失以及胎盘绒毛结构的异常[28] ,从而影响胎盘的正常生长发育。

4.BMPs:BMPs是一种多功能生长因子,目前发现了大约20个BMP家族成员。BMPs参与多种生物学过程调控,主要通过经典SMAD通路介导细胞的增殖、存活、分化和凋亡[29] 。研究发现BMP-2通过上调抑制素A和激活素A的生成,从而促进人EVT侵袭[30] 。此外,BMP-2可通过上调N-cadherin或骨形态发生蛋白和激活素膜结合抑制因子(BAMBI)促进EVT侵袭[3l] 。Zhao等[32] 研究发现,BMP-2通过上调DNA结合抑制剂l(IDl)介导的胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)的表达,从而促进人滋养层细胞侵袭。

5.GDFs:GDF亚家族成员在胎盘中主要通过调节EVT的增殖、分化和侵袭等过程来促进胎盘的发育和功能的维持,以确保胚胎的正常植入和维持妊娠。GDF-8又称为肌肉生长抑制素(Myostatin),在滋养层细胞侵袭中促进其拮抗剂FSTL3的表达。FSTL3作为GDF-8的负调节因子,通过抑制GDF-8活性,进而影响妊娠过程[33] 。已有研究表明在HTR-8/SVneo和原代人EVT细胞中,敲低MMP-2后,GDF-8促进人滋养层细胞的侵袭作用减弱[34] 。GDF-ll在胎盘及其他大多数器官中均有表达[35] 。

有研究发现,在HTR-8/SVneo和原代人EVT细胞中,GDF-ll上调ID2的表达,从而刺激MMP-2表达和人滋养层细胞侵袭[36] 。此外,GDF-l5在胎盘中大量表达,并且在妊娠初期血清水平显著升高,妊娠晚期达到峰值。GDF-l5通过促进EVT侵袭,支持胎盘的血管生成和营养交换[37] 。TGF-β超家族在人类胎盘发育中的作用见表l。

四、TGF-β超家族成员调控胎盘发育异常相关疾病的作用和机制

l.PE:PE的发病机制主要是EVTs侵袭和子宫螺旋动脉重塑异常,这些异常导致胎盘血管狭窄、血流阻力增加,引发胎盘缺血缺氧和血管痉挛,可能导致子痫、HELLP综合征(溶血、肝酶升高和血小板减少综合征)、心脑血管疾病及胎盘早剥等严重并发症。PE患者的血浆中TGF-βl、2、3和Nodal水平升高,并且血浆TGF-βl浓度与疾病严重程度成正比[38] ,提示TGF-βs可能通过抑制人EVT侵袭并影响子宫螺旋动脉的重塑,来参与PE的发病机制。Shi等[26] 发现,mi R454-是一种微小RNA(micro RNA),通过抑制ALK7的表达,解除了Nodal对人滋养层细胞增殖和侵袭的抑制作用。此外,有实验证明,早发型PE患者胎盘中BMP-2表达显著降低[3l] ,而PE患者胎盘中GDF-8的表达升高[34] ,这提示胎盘BMP-2和GDF-8水平的异常升高或降低与PE的发病相关。

2.IUGR:胎儿体重低于其胎龄平均体重的第l0百分位或低于其平均体重的2个标准差被定义为IUGR[39] 。这可能是胎儿的染色体异常、感染、母体自身疾病或营养不良等因素导致子宫螺旋动脉重塑异常和胎盘灌注减少所致[40] 。Briana等[4l] 研究发现,足月IUGR胎儿的脐带血TGF-βl水平显著高于足月适于胎龄儿,且与正常妊娠相比,IUGR胎儿母体的血清、脐带血及胎盘组织中激活素A、抑制素A以及GDF-8水平均升高。此外,出生时脐带血中TGF-βl水平与儿童6月龄和l岁时的体重存在显著正相关关系[42] ,提示TGF-βl不仅对胎儿生长发育起到调节作用,也可能作为潜在标志物对IUGR进行早期诊断。

3.流产:自然流产指的是在妊娠第28周之前的宫内妊娠丧失,其发生可能与母亲年龄、遗传因素、免疫系统、激素水平及环境因素等多个因素相关[43] 。妊娠相关疾病常与免疫系统的耐受机制损害

有关,TGF-β对免疫细胞具有调节作用,Thl和Th2是两类不同的辅助T细胞,其中TGF-βl可能通过抑制Thl细胞因子对胚胎的毒性作用并增强Th2细胞因子对胚胎的保护作用[44] ,从而调节免疫环境。此外,有研究发现,MMP-2-735T和MMP-9-l562T等位基因与复发性流产的发病风险显著相关[45] 。

在孕早期,GDF-l5水平的降低可能有助于早期流产的诊断[37] 。在胎盘形成过程中,敲低Nodal会导致蜕膜严重畸变,从而引起明显的IUGR,最终可能导致流产[46] 。

尽管有研究表明TGF-β超家族成员与胎盘发育异常相关疾病存在关联,但目前大多数研究更多关注于遗传、免疫及其他细胞因子对胎盘相关疾病的影响,而TGF-β超家族成员的研究仍较为有限。因此,未来需要更多实验来验证TGF-β超家族成员在调控胎盘发育中的作用及其分子机制。TGF-β超家族成员在不同胎盘相关疾病中水平变化情况见表2。

五、总结

TGF-β超家族成员不仅调节滋养层细胞的增殖、分化和侵袭,也参与多种激素的分泌,并与PE、IUGR和流产等胎盘相关疾病密切相关。因此,TGF-β超家族在胎盘生长发育和维持正常妊娠中发挥着至关重要的作用。尽管近年来在TGF-β超家族对妊娠维持和胎盘形成的生理病理机制方面有所进展,但仍存在许多未解之谜。目前,大多数关于TGF-β超家族成员调控胎盘发育的研究主要集中于体外实验,体内实验相对较少,并且体内外实验结果可能存在差异。因此,未来需要更多研究来深入探讨和验证这些机制。总之,TGF-β超家族成员作为胎盘生长发育的重要调节因子,对其进一步研究有助于改善妊娠及相关疾病的治疗和干预策略。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突。

作者贡献 周晟辉负责文献检索与整理、论文撰写及修改;方兰兰负责研究设计与指导、论文审阅及修改、经费支持。

参考文献略。

来源：周晟辉,方兰兰.转化生长因子β超家族调控胎盘发育分子机制的研究进展[J].生殖医学杂志,2025,34(05):700-705.

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