作者：海军军医大学第二附属医院骨科      朱镇宇

椎间盘退变是中老年常见的退变性病理变化，其引发的下腰痛是全球关注的健康难题，导致严重的经济损失和社会问题。目前的疗法主要是药物保守治疗及手术等对症治疗，由于发病机制尚不清晰，临床上缺少延缓、逆转该病的有效手段，此亦为各类退行性疾病的常见难点。近年来代谢学科特别是糖代谢在退行性改变中的作用备受关注，其代谢产物、作用机制被作为靶点以寻求新的治疗策略。椎间盘内部是一个特殊的高压低氧、无血管环境，糖代谢以糖酵解为主，产物多为乳酸。乳酸在椎间盘退变中的作用备受关注。一方面乳酸参与了椎间盘髓核细胞的焦亡、自噬、内质网应激、神经纤维长入等一系列过程；另一方面，其也作为产能物质在细胞间传递利用。在椎间盘退变过程中，乳酸产生增加的现象引起了学者们的广泛重视，笔者就乳酸在椎间盘的产生及传递、在退变中的含量改变及作用进行综述，并总结通过乳酸靶向治疗椎间盘退变的思路、药物及材料等，为椎间盘退变的治疗作参考。

椎间盘代谢方式

人体存在诸多的无血管器官如角膜、牙质、毛发等，椎间盘作为最大的无血管器官，尽管有少量血管分布于终板、纤维环外层，但依旧无法进入中心的髓核，由此在椎间盘内部形成了相对封闭的低氧微环，此条件下细胞对于能量的需求降低，进入低活性状态。糖代谢作为细胞重要的能量代谢方式，依据环境可以分为糖酵解途径和氧化磷酸化途径，当缺氧抑制三羧酸（TCA）循环时，糖酵解途径被激活以补偿三磷酸腺苷（ATP）的缺乏。研究指出，糖酵解是椎间盘内最主要的供能方式，其原料葡萄糖主要依靠软骨终板的渗透作用经细胞葡萄糖转运体（GLUT）进入髓核细胞。研究表明，GLUT1抑制剂对髓核细胞的葡萄糖摄取和能量代谢情况无显著影响，但是当使用GLUT1/3双转运体抑制剂时，可以显著抑制糖酵解，降低ATP生成速率，表明GLUT3是髓核细胞中关键的葡萄糖导入门户。细胞质中的葡萄糖通过一系列经典的催化反应转化为丙酮酸，丙酮酸不进入线粒体进行氧化，而是依赖于乳酸脱氢酶（LDH）直接还原为乳酸，成为椎间盘内的糖代谢产物。

椎间盘细胞间乳酸的传递

乳酸在细胞内外水平的平衡对于正常功能维持是必要的，缺氧诱导因子1（HIF1）是糖酵解和胞质乳酸水平的主要调节因子，有助于椎间盘中细胞的pH调节。为维持细胞内pH稳态，HIF1可以调控由碳酸酐酶9（CA9）和CA12、碳酸氢钠共转运体、细胞内H+/乳酸外排机制组成的碳酸氢根缓冲系统。通过单羧酸转运蛋白4（MCT-4）维持H+/乳酸释放被认为是细胞内pH调节和延长糖酵解过程所必需的，同时椎间盘内乳酸的释放有利于脊柱的健康，而在人退变的椎间盘髓核中可以检测到MCT-4的表达下降，说明乳酸在髓核细胞中堆积，这种堆积对于椎间盘和脊柱的健康都是不利的。此外，纤维环转运可能是乳酸运输的重要环节。有学者通过体内外的乳酸示踪发现，标记有放射性同位素14C的乳酸，在髓核细胞内生产后可以经MCT-4转运体转出，至纤维环时被纤维环细胞的MCT-1转运体摄取转入，纤维环细胞内将乳酸转化为丙酮酸、氨基酸等一系列代谢产物，由此推动TCA循环的进行。一方面，对比糖酵解途径产生较少的ATP，这些途径可以增加纤维环能量产出，另一方面可以减少乳酸堆积对于髓核组织的损伤（图1）。

椎间盘退变伴随乳酸增加

早有研究指出，椎间盘退变患者的椎间盘中存在低pH值现象，该现象与退变诱导的腰痛相关。1992年，有学者发现乳酸的升高导致低pH值可以抑制蛋白聚糖等基质的生成，是椎间盘退变的重要因素。随后，有团队通过对比测量腰痛患者与脊柱侧凸患者的椎间盘组织发现，腰痛患者退变椎间盘中的乳酸浓度明显升高。近年来，通过椎间盘MRI、表观弥散图等新技术建模评估，来阐述椎间盘退变过程中氧、葡萄糖、乳酸等物质的变化情况，学者们发现在Pfirrmann评分4~5级退变椎间盘中乳酸同样存在升高现象。

此外，压力作为椎间盘退变的重要风险因素被纳入研究。对于压力变化与乳酸生成的关系，有学者设计了动态应力模型，通过加压后发现椎间盘组织中乳酸、ATP的生成增多，而葡萄糖含量下降，表明糖代谢途径随着压力升高而进一步激发。有意思的是，在纤维环中乳酸增加量甚至高于髓核，而ATP增加量则是髓核更高，暗示髓核受压过程中产能的途径可能不仅是糖酵解途径，至于是否存在氧化磷酸化途径的代偿还有待于深入研究。综上所述，无论是生物化学层面的测定、影像建模的评估，亦或是电子计算机模型的预测，都指向了椎间盘退变过程中乳酸增多的现象，明确了其中蕴含的研究意义。

乳酸在椎间盘退变中的作用

乳酸可从多途径诱导椎间盘退变的发生      笔者选取基因表达数据库（GEO）中GSE219145，采用Rstudiolimma包中voom法分析（图2）发现，对比普通培养的大鼠髓核细胞，经过加入乳酸处理的大鼠髓核细胞，其Gdf15、Hspa5、Tiparp、Plk2、Per1基因呈现上调且具有明确的统计学意义（表1）。在人椎间盘中，通过细胞轨迹分析，特异性表达GDF15和FN1、SESN2的细胞可能是导致髓核细胞变性的关键细胞亚群。TIPARP可以使HIF-1失活，从而抑制肿瘤细胞的增殖，介导细胞的死亡；PLK2介导GSDMD相关细胞焦亡具有重要作用；PER1能够激活ATM-CHK2-P53/CDC25C信号通路，抑制癌细胞增殖；此外，分析中还发现炎症相关基因（如Tnf、Jund、Cxcl2、Nfkbia、Tnfaip3、Ccl7）表达上升（表2）。肿瘤坏死因子（TNF）是较为有认可度的椎间盘退变中上调的基因，对应的细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）促进细胞外基质（ECM）的降解、损伤相关因子的产生等；在TNF-α介导的髓核损伤中，JunD可以介导凋亡，并且可以作为MiRNA-494抑制髓核退变的靶点。趋化因子配体2（CXCL2）和CXCL8、CXCL1、CCL20、CXCL5、CXCL3、CXCL6、C3、PF4、GPER1也是椎间盘退变的关键基因，CXCL2本身作为一种中性粒细胞趋化因子，对于炎症的诱发起到关键作用，而炎症反应是促进细胞衰老、氧化应激直至椎间盘退变的重要推动力；主要上调的差异基因被富集在丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、白介素17（IL-17）信号通路、核因子κB（NF-κB）信号通路、p53信号通路、FoxO信号通路上。除了一些经典退变相关通路外，值得注意的是，FoxO信号通路主要是响应氧化应激、凋亡信号通路的调节而激发的。上述分析并联合相关差异基因、通路富集可以发现，乳酸存在诱发髓核细胞炎症发生、氧化应激、ECM降解的潜力，从而产生促进髓核细胞衰老、凋亡、焦亡的潜力，可从多种途径诱导退变。

乳酸在髓核细胞焦亡中的作用      细胞焦亡是一种炎症环境下由炎性小体NLRP3触发，激活胱天蛋白酶（Caspase）家族，裂解Gasdermin家族蛋白产生细胞膜穿孔毒性片段执行的程序性细胞死亡。表现为细胞的肿胀直至破裂，释放大量炎性因子如IL-1β、IL-18等，加速周围细胞损伤和炎性反应。髓核细胞的焦亡被认为是椎间盘退变过程中的重要机制，NLRP3/Caspase-1/IL-1β的典型焦亡途径在椎间盘退变中发挥重要作用。乳酸堆积过程中，可以激活一类质子门控通道亚家族———酸敏感离子通道（ASICs），髓核细胞中ASIC1a、ASIC3激活后促进Ca2+内流。作为第二信使，Ca2+促进细胞内活性氧的增加，再通过NF-κB信号通路促进NLRP3炎症小体的激活和IL-1β的释放，诱导髓核细胞焦亡、组织变性。此外，ECM改变也是椎间盘退变的一大典型特征，酸性环境导致炎症细胞因子IL-1β和IL-6表达增加，基质金属蛋白酶（MMPs）介导的基质分解代谢加强，导致了细胞的衰老，进一步损伤椎间盘组织。由此可见，伴随着乳酸的促炎反应，切实激活了炎症相关性死亡———焦亡的机制，这与前述数据集分析结果相互印证，确认其可信度。

乳酸在髓核细胞自噬中的作用      自噬，作为一种复杂、动态的细胞反应机制，是在自噬相关基因、外界刺激等因素下诱发，利用溶酶体降解细胞器、大分子物质的过程，作为一种重要机制参与到各种人类疾病和衰老进程中。在肿瘤组织中，由于特殊的有氧糖酵解反应，组织中堆积了大量的乳酸，介导了HIF-1α、HIF-2的激活，HIF-1通过诱导仅含BH3的蛋白质（BNIP3和BNIP3L）的表达直接参与调节线粒体自噬，该过程能够释放重要的自噬调节因子Beclin-1，HIF-1α/BNIP3信号通路在腺样囊性癌缺氧诱导的自噬中具有重要作用，此外，HIF-1α通过转运ANKRD37来调节缺氧刺激的自噬，ANKRD37的高表达与结肠癌存活率的降低相关。然而，自噬的两面性使其在疾病中的角色更为复杂，在脂代谢紊乱的情况下，细胞自噬功能发生障碍会促进椎间盘退变的进程，然而退变过程中高乳酸浓度有同时导致髓核细胞自噬、凋亡的倾向。有学者通过向大鼠椎间盘内注射6mM乳酸构建高浓度乳酸模型，分子层面上LC3、Beclin-1、P62等自噬标志物表达升高，同时发现Ⅱ型胶原蛋白表达下降，Ⅰ型胶原蛋白表达升高，电镜下观察到自噬小体产生，此外流式细胞术观察到细胞活力下降，发现有细胞凋亡的表型如Caspase3、活化的Caspase-3表达增加，推测与椎间盘退变乳酸堆积引起的自噬和凋亡有关，乳酸或许成为两者之间的调控角色。尽管在退变中存在乳酸和自噬的同步改变，但乳酸介导髓核细胞的自噬通量改变究竟是诱导还是抑制凋亡仍需如自噬激动剂、抑制剂干预后进一步去验证效果来说明。同时，伴随研究深入可以进一步细化到选择性自噬的研究，如线粒体自噬、内质网自噬、分子伴侣介导自噬等。

乳酸在髓核细胞内质网应激中的潜在作用       内质网应激是一种针对如代谢紊乱、机械应力、炎症、氧化应激、酸中毒等异常环境产生的保护机制，通过监测在上述环境下产生的错误折叠蛋白，引发如泛素化、自噬等蛋白降解机制。在血管内皮细胞中，乳酸导致的酸中毒通过G蛋白耦联受体4（GPR4）激活内质网应激通路的三个分支感受器，可以观察到磷酸化的真核启动因子2α（eIF2α）、肌醇需要酶1α（IRE1α）和切割的活化转录因子（ATF6）的表达增加。越来越多的证据表明，椎间盘退变过程中伴随着大量错误折叠蛋白的产生，继而诱发内质网应激，伴随乳酸的堆积，椎间盘微环境pH值下降，导致细胞发生未折叠蛋白反应激活内质网应激机制，CHOP、Caspase12（内质网应激标志分子）的表达上升。通道蛋白上，ASIC1a被认为在退变过程中由乳酸激活，通过Ca2+内流增加形成内质网应激的始动因素，使内质网应激标志物葡萄糖调节蛋白78（GRP78）表达升高，由此可知乳酸与内质网应激在椎间盘退变中存在很强的相关性。然而作为一把“双刃剑”，当内质网应激失衡时，细胞从纠正错误蛋白的保护变为潜在的损伤，此外，ASIC家族蛋白除了在上述乳酸介导焦亡过程被重点关注，此处同样作为诱发髓核内质网应激的起点，因此乳酸、ASIC、内质网应激、髓核死亡模式之间的互作关系具有很强的研究潜力。

乳酸在椎间盘退变神经长入中的作用      有学者认为椎间盘是调节脊柱和神经张力的重要缓冲结构，神经纤维或神经营养因子在椎间盘退变过程中发挥重要调控作用，退变过程中，血管和神经长入打破髓核封闭环境，加快了退变进展，但是神经纤维长入的诱导因素和调控机制目前尚不清楚。有研究致力于寻找与乳酸的关联性，发现退变中乳酸堆积引起的微环境，可以上调髓核细胞GPR4的表达，同时可检测到神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）的表达增加。随着GPR4被抑制，这些促神经生长因子表达也同步降低，由此体现出两者的高度相关。有研究指出，NGF、BDNF等神经营养因子与相关受体结合的复合体激活也可以促进局部炎症的发生，对于椎间盘的破坏进一步增加，随着对椎间盘封闭结构的破坏，神经纤维的长入变得更加容易。在神经科学领域中，乳酸已不再被单纯定义为缺血再灌注损伤的产物，而是扮演着激活神经元的重要角色，在丘脑下核的单个神经元和海马CA1亚区锥体细胞中，细胞内乳酸可以促进神经元去极化和生长。作为邻近中枢神经系统组织结构，椎间盘积累的乳酸对于脊髓、神经根是否存在类似活化效应值得探究，减少乳酸堆积或许将成为抑制退变神经长入的重要策略，从而缓解椎间盘退变患者腰痛的临床问题。

相关治疗进展

目前针对乳酸与椎间盘退变的研究还处于早期阶段，因为其中机制的不明确以及椎间盘的特殊环境，治疗方法主要是在源头上遏制乳酸的产生或者增强其利用。在新材料方面，为了耗尽堆积的乳酸，有学者将二氧化锰（MnO2）—乳酸氧化酶（LOX）复合纳米酶通过化学键结合到微流控透明质酸甲基丙烯酸酯（HAMA）微球上，构建了可注射的乳酸耗竭微球（MS@MCL），在体外实验中将MS@MCL与髓核细胞进行共培养时，可以消除氧化应激和炎症反应；在大鼠椎间盘退变模型中进行原位注射，MS@MCL减轻椎间盘高度下降、防止ECM降解和减少体内炎症损伤，从而证实了该材料拥有长期促氧乳酸耗竭效应和较长的体内半衰期。在细胞治疗方面，针对椎间盘退变中ECN减少的问题，有学者采用基质细胞进行研究，通过体外转录组测序分析，认为Glis1这类转录因子存在有重编程的潜质，介导基质细胞再利用代谢堆积的乳酸存在一定的治疗前景。在代谢重编程方面，有学者从基质层面如有共价连接的糖胺聚糖（GAG）链的核心蛋白切入，构建GAG生物合成的模型，研究糖酵解对椎间盘细胞GAG合成的影响，发现低葡萄糖供应时活性略有增加，从而显著增强了GAG生物合成，这表明代谢重编程调控糖酵解路径的活性可能是促椎间盘ECM生物合成的一种潜在治疗策略。在最新的治疗方式中，有学者将MnO2—LOX治疗与间充质干细胞体系相互结合，打造出更适合间充质细胞活性并富含LOX的注射水凝胶微球———LMGDNPs，实现疗效的叠加。可见无论是材料层面直接锚定乳酸产物还是机制层面细胞学干预，针对椎间盘退变中乳酸堆积的治疗策略正在不断组合、丰富，特别是对于解决乳酸堆积后导致的细胞外基质减少的问题取得了很好的治疗效果，抑制其产生炎症多数只是附带，但临床应用需结合退变后乳酸增加导致的损伤状况，因此相关靶向治疗仍有较大的研究局限。

小结与展望

乳酸在椎间盘退变的过程中举足轻重，一方面，其作为糖酵解的产物，可以在髓核与纤维环之间传递，有着进一步产能的价值；另一方面，其在退变椎间盘中的堆积又可通过介导焦亡、凋亡、自噬、内质网应激来诱发椎间盘细胞的死亡，同时促进髓核细胞分泌神经营养因子，加快神经长入椎间盘（图3）。值得关注的是，在椎间盘退变的研究中，乳酸化修饰有望成为新的焦点。作为一种伴随乳酸增加诱发的新型组蛋白修饰方式，乳酸化修饰已被证实可以介导凋亡、焦亡、自噬。乳酸通过酰基转移酶KAT5/TIP60介导PIK3C3/VPS34在赖氨酸356和赖氨酸781位点的乳酸化，PIK3C3/VPS34的乳酸化增强了PIK3C3/VPS34与BECN1（自噬相关）、ATG14和UVRAG的关联，激活PIK3C3/VPS34脂质激酶，促进巨噬/自噬，加速内溶酶体降解途径以及自噬的产生。此外，在急性肾损伤中发现，乳酸介导线粒体裂变1蛋白（Fis1）赖氨酸20（K20la）的乳酸化。Fis1K20la的增加促进线粒体过度裂变，进而诱导ATP消耗、线粒体活性氧（mtROS）过剩和线粒体凋亡。在血管系统中，TNF-α通过PI3K/AKT信号通路以磷酸化依赖的方式诱导Sox10乳酸化，进而驱动血管平滑肌细胞转向巨噬细胞样细胞分化的转录程序，促进细胞焦亡。在椎间盘研究领域最新文献中，谷氨酰胺被认为阻断糖酵解介导的AMPKα乳酸化抑制髓核细胞衰老，体现出由乳酸特异性介导的翻译后修饰正在成为椎间盘退变的焦点话题。

现有的文章表明，乳酸在椎间盘退变中的机制研究多数处于相关性分析阶段，尽管乳酸堆积现象已明确，但是其效应之间的直接相互作用需要更加系统的研究证据支持，相关治疗效果需要进一步结合动物实验评估。总之，如何研究并处理好退变中堆积的乳酸，抑制其产生的炎症反应、细胞死亡、细胞器紊乱，促进其有效产能，这对椎间盘退变的治疗具有重大的临床意义。

来源：中国脊柱脊髓杂志2025年第35卷第2期

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