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抑郁症（MDD）是一类慢性、高发性的精神障碍，三分之一的患者对常规的 5-羟色胺能抗抑郁药未能产生有临床意义的治疗反应。尤其值得注意的是，有创伤史的抑郁症患者对此类药物的治疗反应往往更差。

创伤（Trauma）被广泛定义为躯体、性或情感上的虐待，以及躯体或情感上的忽视。心理创伤（psychological trauma）与前述创伤定义有所重叠，被界定为任何导致个体痛苦程度超出其应对能力的应激事件，且这种痛苦源自个体对应激体验的情感和/或认知反应。创伤史在抑郁症患者中很常见；例如，纳入 1,008 名成年抑郁症患者的 iSPOT-D 研究中，抑郁症患者童年遭受过虐待的比例是健康对照的 4 倍以上。

多项证据表明，与无创伤史的抑郁症相比，有创伤史的抑郁症或可视为一种独特的生物表型。如前所述，有创伤史的抑郁症患者对常规 5-羟色胺能抗抑郁药的反应更差；荟萃分析进一步显示，有童年虐待史的抑郁症患者不仅对抗抑郁药单一治疗反应更差，对心理治疗及药物联合心理治疗的反应也更差。

炎症、谷氨酸与抑郁

新证据表明，创伤暴露与炎症标志物水平升高相关，如 C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等。荟萃分析显示，CRP、IL-6 等显著介导了童年不良经历（ACE）与成年期抑郁严重程度的相关性。这些观察为以下假设提供了理论依据：有创伤史的抑郁症患者对抗抑郁药治疗的反应之所以更差，或可部分归因于体内炎症水平升高与创伤史相关性背后的神经生物学机制。

证据显示，应激引发的改变（尤其是炎症）与中枢神经系统谷氨酸能调节紊乱高度相关。上述关联的机制尚未完全阐明，但有假说提出，谷氨酸能调节紊乱是促炎效应影响中枢神经系统胶质细胞功能的结果。后续研究进一步提出，炎性细胞因子与星形胶质细胞谷氨酸转运体表达的减少及谷氨酸释放的增加有关，这会导致突触外间隙谷氨酸水平过高，伴随而来的是 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体过度激活，兴奋性毒性，以及脑源性神经营养因子（BDNF）的减少（图 1）。

图 1  炎症细胞因子、谷氨酸能系统失调与 BDNF 的相互作用关系

临床前研究反复证实，炎症标志物、谷氨酸能活动改变与抑郁症之间存在关联。例如，抑郁大鼠模型中可以观察到抑郁样行为与谷氨酸能调节功能障碍相关，包括胶质细胞谷氨酸转运体（GLAST）下调。人类临床研究的初步证据也表明，炎症与涉及抑郁症状的多个脑区的谷氨酸能调节紊乱相关。例如，给予炎症细胞因子干扰素α（IFN-a）可导致左侧基底节和背侧前扣带回皮层谷氨酸水平升高，而左侧基底节谷氨酸水平升高与 CRP 增加呈显著正相关，并与快感缺失症状更重显著相关。

综上可推测，应激引发的炎症标志物水平升高促成了谷氨酸能异常与抑郁症状的关联。基于此背景，研究者提出假说：对于伴有炎症水平升高和谷氨酸能紊乱的抑郁症患者，谷氨酸能调节剂或可作为基于机制的治疗选择。 FDA 已批准两种谷氨酸能调节剂用于治疗抑郁症，分别为 2019 年获批的艾司氯胺酮鼻喷雾剂和 2020 年获批的右美沙芬-安非他酮复方口服制剂；还有多种谷氨酸能调节剂正在开展治疗抑郁症的临床研究。

氯胺酮

氯胺酮作为一种异四聚体 NMDA 受体非竞争性拮抗剂和谷氨酸能调节剂，在抑郁症的超说明书治疗方面已确立疗效，尤其对常规抗抑郁药疗效欠佳的患者效果显著。与 5-羟色胺能抗抑郁药不同，氯胺酮对有创伤史的 抑郁症患者似乎能带来更显著的治疗获益。

例如，一项研究采用增长混合模型（GMM）分析方法，将接受静脉氯胺酮治疗的抑郁症患者分为严重抑郁+快速改善组、严重抑郁+微弱改善组及中度抑郁+渐进改善组。事后分析显示，童年躯体虐待是前两组之间唯一存在显著差异的治疗前特征。结合同一研究团队针对新样本开展的另一项研究，童年创伤可能参与调节了抑郁症亚群患者的治疗反应轨迹。然而，也有一些研究得到了阴性结果，即并未发现创伤史与氯胺酮的治疗反应存在关联。

就机制而言，有假说认为氯胺酮（可能也包括其他谷氨酸能拮抗剂）能阻断个体对应激/创伤暴露的敏化发展进程。另有初步证据显示，某些抗炎和神经生物学标志物与氯胺酮的抗抑郁效果相关，而特定的脑电图指标与难治性抑郁患者对氯胺酮和艾司氯胺酮治疗的反应相关。

创伤后应激障碍（PTSD）与创伤不同。荟萃分析表明，氯胺酮能同时有效减轻共病患者 PTSD 和抑郁症状的严重程度。然而，难治性抑郁患者对氯胺酮的治疗反应与共病 PTSD 无关，提示相比于单纯 PTSD 患者，氯胺酮针对抑郁症共病 PTSD 的患者可能存在不同的治疗反应机制。

伏硫西汀

多项研究表明，多模式作用抗抑郁药伏硫西汀兼具谷氨酸能调节和抗炎效应。针对四项随机、双盲、安慰剂对照短期研究的事后分析发现，伏硫西汀（5-20 mg/d）对伴有童年或近期创伤的抑郁症患者高度有效（highly effective）。此外，与安慰剂相比，接受伏硫西汀治疗的有创伤史的抑郁症患者复发率显著更低。然而，鉴于上述发现来自事后分析，有必要进一步开展相关研究。

与 SSRIs 不同，伏硫西汀可增加锥体神经元的放电活动。研究观察到的伏硫西汀对谷氨酸能传递的影响源自其拮抗 5-HT3 受体所产生的下游效应——阻断 5-羟色胺介导的 γ-氨基丁酸（GABA）中间神经元抑制作用，带来谷氨酸能锥体神经元的整体去抑制。此外，伏硫西汀还展现出了抗炎特性，如通过激动 5-HT2b 和 5-HT7 受体阻断神经炎症，抑制激活态（M1）小胶质细胞并促进抗炎态（M2）小胶质细胞表型的极化。

拉莫三嗪

作为癫痫和双相障碍的老牌治疗药物，拉莫三嗪被认为可通过抑制电压门控钠通道调节谷氨酸水平，从而对下游谷氨酸释放产生抑制效应。一项为期 12 周的小规模随机双盲安慰剂对照试验中，研究者针对拉莫三嗪在成人 PTSD 患者中的应用进行了初步研究。10 名接受低剂量（25 mg/d）拉莫三嗪治疗的受试者中，有 5 人（50%）报告 PTSD 症状改善，而安慰剂组的 4 名受试者中仅 1 人报告症状改善。

D-环丝氨酸

初步研究显示，谷氨酸能调节剂 D-环丝氨酸对接受暴露疗法的 PTSD 患者可能具有治疗潜力。例如，一项探索性随机双盲安慰剂对照试验研究了 D-环丝氨酸（100mg）或安慰剂联合虚拟现实暴露疗法对慢性 PTSD 成人患者的增效作用。分析显示，与联用安慰剂相比，虚拟现实暴露联合 D-环丝氨酸组患者的 PTSD 症状改善更快、更显著。据推测，D-环丝氨酸可能通过部分激动 NMDA 受体发挥作用，增强谷氨酸信号传导并促进消退学习过程。

必须指出，上述初步证据支持选择性谷氨酸能调节剂治疗 PTSD 的疗效，但不等同于此类药物可以治疗有创伤史的抑郁症。相反，这些证据间接支持了以下假设——对于有创伤史的精神障碍患者，谷氨酸能调节有望带来跨诊断的获益。氯胺酮/艾司氯胺酮、伏硫西汀、拉莫三嗪和 D-环丝氨酸作用机制复杂且尚未完全阐明，无法简化为单一的药效学机制；然而，临床前和药理学证据表明，这些药物不仅直接或间接影响谷氨酸能神经元的活动，还可能对创伤相关症状患者具有抗抑郁疗效。

综上，与创伤暴露相关的神经生物学异常因素的集聚显著降低了 SSRIs 治疗有效的概率，同时提高了谷氨酸能调节剂治疗有效的可能性。初步证据显示，有创伤史的抑郁症患者使用特定的谷氨酸能调节剂（如氯胺酮）可能不存在治疗反应减弱的现象，而创伤史作为患者特征则可能对抗抑郁药物的选择具有指导意义。然而，谷氨酸能调节剂能否作为此类患者的优先选择，仍有待进一步研究。

文献索引：Teopiz K, Lo HKY, Lakhani M, et al. Should Glutamatergic Modulators Be Considered Preferential Treatments for Adults with Major Depressive Disorder and A Reported History of Trauma? Conceptual and Clinical Implications. CNS Spectr. 2025 May 26:1-19. doi: 10.1017/S1092852925100278. Epub ahead of print. PMID: 40415673.

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