在活体肾移植（KT）领域，ABO血型不相容（ABOi）可引发受者体内预存的抗A/B抗体介导超急性排斥反应，显著降低移植物存活率。目前，临床通过B细胞清除、免疫抑制、血浆置换或免疫吸附等脱敏策略来清除抗体，并抑制术后抗体反弹，以避免移植物损伤。然而，该方案存在并发症多、费用昂贵、消耗血浆等缺点。因此，临床上亟需开发更安全、高效的新型脱敏技术。这不仅是提高ABOi KT预后的关键，也是应对器官资源短缺挑战的重要方向。

最近，一篇发表在《Nature Communications》期刊的《Enzymatic conversion of blood group B kidney prevents hyperacute antibodymediated injuries in ABO-incompatible transplantation》文献介绍了一种可以将供体B型肾脏转化为通用O型肾脏的新技术，并评估了其有效性和安全性，为ABOi KT脱敏策略优化提供了新视角¹（图1）。

图1. B型肾酶促转化可防止ABOi KT中的超急性肾损伤

B型肾酶转化O型肾作用机制

课题组首先利用脆弱拟杆菌来源的α-半乳糖苷酶（B-zyme）实现了红细胞、主动脉内皮细胞在低温和常温下的血型改造，并证实在多种灌注液中HTK液可使该酶发挥最佳效能。

随后对肾脏进行酶处理，在低温机械灌注（HMP）平台对B型肾脏进行4h预处理，成功去除B抗原（B-Ag）上的α-1,3-半乳糖，将其转化为“通用O型”肾脏（图2）。

图2. B抗原的合成和酶促去除示意图

B-zyme脱敏技术的安全性与有效性评估

B-zyme酶促效率

HTK液中，50μg/mL B-zyme 在4℃和RT条件下，B-Ag去除率分别为94.1±3.2%和98.1±1.9%。为进一步提高其在4℃下酶促效率，在HTK液中添加葡聚糖-40制成HD-40液后，5μg/mL B-zyme的B-Ag去除率可达96.3±1.6%（P>0.99）（图3）。

 图3. B-zyme联合HD-40液处理后B-Ag活性与去除率

用5μg/mL和10μg/mL B-zyme分别HMP肾脏4h，结果显示：

B-Ag最优剂量和最佳灌注时间

10μg/mL B-zyme在肾小球和肾小管周毛细血管中的B-Ag去除率在各时间点均优于5μg/mL组，H-Ag转换率也更高（图4），且灌注3h与4h无明显差异（P＞0.99）。

图4. 肾小球和肾小管周毛细血管中B-Ag去除率和H-Ag表达

B-zyme对肾脏无显著负面影响

对肾动脉压、血流量、动脉阻力及肾凋亡（TUNEL阳性细胞）和损伤标志物（NGAL、KIM-1、CXCL9、IL-18）均无显著影响（P>0.05），未诱发急性肾损伤（图5）。

图5.灌注前后肾组织苏木精-伊红（H&E）染色和急性肾损伤评分

将肾脏分为酶转化O型（ECO）组（含10μg/mL B-zyme）和对照组（无B-zyme），经HMP 3h后，再用含高滴度抗B抗体的O型血NMP 4h模拟体内环境，构建ABOi KT离体模型（图6）。

图6. ABOi KT离体模型示意图

结果显示：

B-zyme可避免抗B抗体介导急性肾损伤

与ECO组相比，对照组表现出明显的肾损伤，表现为肾血流量降低、动脉阻力升高、充血及微动脉血栓形成，同时TUNEL阳性细胞、KIM-1和IL-18及急性肾损伤评分均显著增加（图7）；而ECO组肾功能保持稳定，尿量明显更多（P<0.01）。

 图7.NMP前后肾损伤评分

B-zyme抵抗抗体沉积

对照组出现大量IgM和IgG沉积（P<0.0001），而ECO肾脏仅存在极少的IgM沉积。B型红细胞孵育后，对照组中的B抗体被迅速吸附，提示存在抗原-抗体结合，易触发免疫排斥；ECO组抗体水平始终保持稳定（图8）。

图8. B-Ag水平和相对荧光强度（MFI）

B-zyme抑制补体激活途径

对照组出现显著的补体激活（C1q、C3、C4d和C5b-9大量沉积，P<0.0001），伴补体消耗（游离C1q、C3、C3b、C4降低，C5b-9升高），提示补体途径激活，可导致肾损伤；而ECO组仅见C1q沉积，有效抑制了下游补体级联反应（图9）。

 图9. NMP 4h后补体相对MFI

ECO肾脏成功移植到死亡受者体内

将B型肾用10μg/mL B-zyme HMP 3h转化为ECO肾，并移植到具有高滴度抗B抗体（IgG：1：128；IgM：1：32）的O型脑死亡受体中。受体群体反应性抗体水平（PRA）为1%，与供体存在5个位点HLA不匹配（图10）。

图10. 供受体人口学特征

术前，受体接受了抗胸腺细胞免疫球蛋白、利妥昔单抗和甲泼尼龙预处理；术后给予环孢素A和吗替麦考酚酯维持免疫抑制。

术中，ECO肾在血流重建后呈健康粉色，并持续保持。但由于受体出现严重贫血和血小板减少，实验于术后第63小时因全身循环衰竭终止（图11）。

 图11.ECO肾移植示意图

受体第一天产生约125 mL尿液，随着时间的推移而减少；NGAL、KIM-1、CXCL9和IL-18略有升高（图12）。

 图12.尿量和肾损伤标志物浓度

ECO肾移植后肾损伤评估和B-Ag再表达

 ECO肾脏在移植63h内状态良好：未出现微血管炎症（g0, ptc0, t0）、轻度间质炎症（i1），未见动脉炎、出血以及血栓性微血管病，无显著肾损伤和超急性/T细胞介导排斥反应（图13A）。

移植48小时后出现B-Ag再表达，至63小时肾小球和肾小管B-Ag表达分别增至19.0±1.0倍和14.8±1.0倍，同时H-Ag表达降至26.3±2.0%和14.2±1.5%（P<0.0001，图13B）。

移植后63小时，IgM和IgG分别增至6.3±0.6倍（P<0.001）和5.0±0.7倍（P<0.01）；C1q和C3分别增至7.9±0.6倍和6.7±0.4倍，但未检出C4d和C5b-9（图13C）。

图13A.KT前后H&E染色和肾损伤评分

图13B.KT前后B-Ag和H-Ag H&E染色和相对MFI

图13C.KT前后免疫标志物、补体染色和相对MFI

讨论

ABO血型不合长期限制肾移植的开展，O型患者尤为受限。传统受体去敏化策略虽有效，但伴随感染、出血和早期排斥等风险。本研究提出“供体端抗原剥离”新策略，利用脆弱拟杆菌来源的B-zyme在HMP中高效清除B型肾中抗原，3小时内B-Ag去除率超95%，最终实现ECO。该方案在体外模型和脑死亡受体中能有效预防超急性抗体介导排斥反应，且兼容现有HMP临床平台。虽然该研究仍面临术后48小时抗原再表达诱发后期免疫排斥的风险，且需长期移植模型验证和免疫策略优化，但最终结果为打破ABO配型壁垒、缓解O型患者供体短缺提供了可行方案，并为通用型器官开发奠定坚实基础。

未来研究可聚焦于B抗原再表达机制、术后维持干预手段以及在真实临床环境中的系统进一步评估。

未来与展望

未来为推动该技术向临床转化，需要在真实患者中验证其短期及长期排斥控制效果，并优化灌注参数、操作标准和运输流程，实现酶促转换与现有移植体系的无缝整合，最终建立标准化、自动化、可复制的临床操作模式。针对术后48小时B抗原再表达，需开发补充干预方案（如再灌注、局部B-zyme递送或联合低剂量免疫抑制）并建立实时监测体系，以维持长期效果。

B-zyme介导的供体抗原清除技术突破了传统"受体去敏"模式，大幅提升逝者供肾可用性，尤其惠及O型等供肾困难患者。这项技术不仅拓展了ABOi移植的边界，更预示供体器官"定向修饰"新时代的开启。若能克服抗原再表达与免疫维持挑战，B-zyme有望成为ABOi KT的新基石，显著提升供体利用效率和分配公平性。

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