作者：新疆医科大学第四临床医学院（文祥友）；新疆医科大学第四附属医院麻醉科（柯雪茹）

局部麻醉药(LA)被广泛用于中枢神经轴阻滞、外周神经阻滞、静脉注射和局部麻醉。较佳的外周神经阻滞必须提供长效镇痛以充分治疗术后疼痛。传统上用于神经阻滞的LA 仅提供4 ~ 12 h 的疼痛缓解，取决于阻滞位置、药物浓度和注射量。考虑到中大型手术的术后疼痛常持续24 ~72 h，因此传统用于神经阻滞的LA 效果欠佳。一旦周围神经阻滞效果消失，由于术后手术刺激的影响持续存在，患者常会出现反弹和残余疼痛。这种反弹性疼痛的并发症包括阿片类药物消耗量增加、夜间睡眠障碍以及难以遵从强化恢复和理疗方案的要素。

未受控制的疼痛还会导致患者治疗满意度下降、肺部和心脏并发症增加、行走延迟和慢性疼痛的发生，并且增加患者治疗费用和延长住院时间。鉴于外周神经阻滞的作用持续时间有限以及反跳性疼痛的问题，应探讨将单次外周神经阻滞的镇痛效果延长至超过4 ~ 12 h 的策略。佐剂与LA 联合使用可以提高周围神经阻滞的效果，降低局麻药的毒性，这种应用模式在临床上称为“多模式区域麻醉”。本文阐述了佐剂的概念和临床麻醉中常用的外周神经阻滞佐剂用于外周神经阻滞辅助麻醉的机制、临床应用情况及药物不良反应，并基于目前的证据，旨在优化局部麻醉和术后镇痛。

1.外周神经阻滞佐剂的概念

在单次外周神经阻滞中，局部麻醉辅助剂被定义为通过静脉注射将1 种或多种药物围绕外周神经或神经丛给药至筋膜平面或全身。较好的局部麻醉佐剂的特征包括：可作为不含防腐剂的溶液使用；与局部麻醉剂和伴随辅料的化学相容性；满足外周神经阻滞的所有方式的有效性；促进局部麻醉有效剂量的降低；剂量反应关系的证据；缩短运动和感觉阻滞起效的时间；提升感觉阻滞的质量；感觉阻滞持续时间延长、运动阻滞无延长、差动感觉运动阻滞延长、镇痛持续时间延长；并且无全身性不良后果以及软骨毒性、肌毒性和神经毒性作用。

随着医学的发展，目前已经研究了许多局部麻醉辅助剂，如肾上腺素、阿片类药物、新斯的明、类固醇、腺苷、α2 肾上腺素受体激动剂、碳酸氢钠、地塞米松、咪达唑仑、硫酸镁、氯胺酮等。但这些药物的应用受到如呼吸抑制、恶心和呕吐、低血压、心动过缓、潜在的神经毒性以及神经系统并发症等限制。由于LA 佐剂存在神经周围给药后局部肌肉或神经损伤的可能性，目前的研究正致力于寻找能延长LA 作用时长且同时限制其不良反应并给患者带来最大益处的药物和技术。

2.佐剂用于外周神经阻滞辅助麻醉的机制、临床应用情况及不良反应

随着超声技术的进步使得安全、精确的局部麻醉注射技术成为可能，外周神经阻滞已经得到普及。外周神经阻滞可用于缓解臂丛神经、腰丛神经、股神经、坐骨神经和椎旁神经等特定部位的疼痛。现有的单一的神经阻滞方法或LA 可能无法达到令人满意的麻醉效果。外周神经阻滞复合佐剂成为急慢性疼痛管理的主流镇痛方式。佐剂用于外周神经阻滞能改善感觉阻滞起效、持续时间，显著减少患者围手术期的阿片类药物剂量，降低不良反应发生率。目前临床上常用的外周神经阻滞佐剂有：肾上腺素、阿片类药物、α2 肾上腺素受体激动剂、碳酸氢钠、地塞米松、咪达唑仑、硫酸镁、氯胺酮及其异构体等。

2.1 肾上腺素

其直接作用于脊髓背角胶状质α2受体导致Aδ 和C 类纤维释放递质的突触前抑制，介导抗损伤特性。在神经周围肾上腺素通过激活α1 受体能引起局部血管收缩，减少LA 的吸收入血，从而延长感觉阻滞时间。Song 等关于臂丛神经阻滞期间向1%甲哌卡因中加入右美托咪定(DEX)或肾上腺素发现，二者均能增加感觉阻滞和神经阻滞的持续时间，且完全阻滞的开始时间或首次疼痛感觉的视觉模拟评分法(VAS)评分比较无统计学差异。肾上腺素浓度过高会引起高血压或心动过速等心血管疾病的发生，应避免血管内大量注射。由于其强力血管收缩机制，肾上腺素可产生神经毒性和肌肉毒性。对于血管神经损伤风险较高的患者(如长期或不受控制的糖尿病和外周血管病患者)应避免使用。

Kim 等通过观察锁骨上臂丛神经阻滞的随机对照试验发现，在阻滞期加肾上腺素并不影响血流灌注指数或灌注指数比率。因此，肾上腺素是外周神经阻滞的一种安全的辅助药物，可以1∶(100 000 ~ 200 000) 的稀释度或5 ~10 μg/ ml 浓度增加健康个体和循环受损个体的镇痛作用的幅度以及延长持续时间。

2.2 阿片类药物

临床研究表明阿片类药物中的吗啡、丁丙诺啡、纳布啡、哌替啶、芬太尼、氢吗啡酮、舒芬太尼及曲马多均能增强感觉阻滞镇痛效果和延长镇痛时间。阿片类药物增强麻醉效果对外周神经的确切作用机制可能与模拟内源性阿片肽(β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽)直接结合背神经根的阿片受体(μ、δ、κ)有关。当阿片类药物与LA 联合使用时，外周阻滞镇痛时间的延长由于轴向扩散(如通过臂丛的神经鞘)进入硬膜外或蛛网膜下腔，直接结合到脊髓背根或蛛网膜下腔的阿片受体上。

Priya 等发现在椎旁神经阻滞中，吗啡与可乐定是等效的局麻药辅助剂，两者均可为接受乳腺癌手术的患者提供良好的术后镇痛。一项荟萃分析表明芬太尼辅助臂丛神经阻滞时，感觉麻醉的持续时间显著增加83 min，从42 min增至124 min，而运动麻醉的持续时间增加93 min，从42 min 增至145 min。

Paluvadi 等发现芬太尼辅助利多卡因用于锁骨上臂丛神经阻滞对镇痛效果或质量无显著影响，但是镇痛持续时间明显延长。但Wang 等表明在超声引导下的腹横肌平面阻滞中，罗哌卡因联合芬太尼不会延长剖宫产术后的镇痛持续时间。Saisai 等发现氢吗啡酮联合罗哌卡因用于臂丛神经阻滞可安全延长感觉和运动神经阻滞持续时间。一项荟萃分析表明，外周神经阻滞中加入丁丙诺啡可使术后镇痛延长约8 h，但可显著增加恶心和呕吐发生风险。然而，丁丙诺啡起效缓慢，持续时间长，对呼吸有显著抑制作用。

Bauer 等认为与仅使用罗哌卡因相比，罗哌卡因与舒芬太尼联合使用不会减少连续胸椎旁神经阻滞中的吗啡消耗量或降低VAS 评分，因此不推荐用于常规临床实践。临床研究表明在LA 中加入吗啡2 ~ 5 mg、丁丙诺啡0.1 ~ 0.3 mg、芬太尼50 ~ 100 μg、舒芬太尼5 ~10 μg、曲马多1 ~2 μg/ kg 是安全有效的。阿片类药物均可导致恶心、呕吐、呼吸抑制、谵妄、嗜睡等不良反应，故不推荐常规使用。

2.3 α2 肾上腺素能受体激动剂

临床上已证明可乐定和DEX 可作为局麻药佐剂。DEX 由于其对于α2 肾上腺素受体的选择性是可乐定的8 倍，所以是一种高度选择性α2 肾上腺素受体激动剂，通过抑制蓝斑核神经元放电和脊髓背角处谷氨酸神经递质释放，产生镇静、止痛和抗焦虑的效能。DEX 延长神经阻滞持续时间的机制为：在脊髓水平，DEX 通过神经递质的释放和重吸收，如谷氨酸和P 物质和背侧索的α2 受体结合，使中间神经元发生超极化，从而抑制感觉上行脊髓通路。

这种上行脊髓通路与可能产生镇痛效果的感觉神经传导有关；还能抑制神经元中钠通道和钾电流，并阻断超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道(HCN)，导致活动依赖性超极化增强。一项关于锁骨上臂丛神经阻滞用于上肢手术的对比研究中，在延长术后镇痛时间和不良事件发生率方面，DEX 相较于可乐定辅助效果好。Hamed 等观察60 例行高位胸竖脊肌平面阻滞患者，DEX 辅助布比卡因组能够减少肩关节镜术中及术后阿片类药物的需求，产生了足够的镇痛效果。

Andersen 等发现与相同剂量的单独罗哌卡因相比，DEX 静脉和神经周围治疗分别延长了30% 和100% 的尺神经阻滞。临床上值得注意的是低血压和心动过缓为DEX 主要不良反应，且不被阿托品拮抗，甚至发生心搏骤停。研究表明LA 中加入DEX 0.5 μg/ kg 和可乐定1 μg/ kg是安全有效的。

2.4 碳酸氢钠

碳酸氢钠通过碱化局部麻醉剂溶液，从而促进局麻药解离为脂溶性碱性形式穿过脂质膜扩散进入神经纤维，发生钠通道的再电离和阻断，从而增强神经阻滞作用。Edinoff 等发现，向氯普鲁卡因中加入碳酸氢钠可缩短作用开始时间，但也缩短了阻断持续时间，而向氯普鲁卡因中加入碳酸氢钠和肾上腺素缩短了作用开始时间，并增加了阻断持续时间。研究观察到碳酸氢钠将平均起效时间从2.7 min 缩短到1.0 min。由于研究中相互矛盾的结果，很难确定碳酸氢钠作为外周神经阻滞佐剂的效用。标准剂量为每10 毫升LA 加入1 ml 浓度为5%碳酸氢钠溶液，最常见问题是形成不溶于水的碱性沉淀，因此碳酸氢钠的使用量需要精确计算。故不推荐临床常规使用。

2.5 地塞米松

地塞米松是目前临床上应用较广泛的一种长效糖皮质激素，可降低术后恶心呕吐和寒战的发生率，常用作减轻术后疼痛的辅助药物。地塞米松镇痛机制尚不清楚，一种理论认为地塞米松抑制磷脂酶A2，从而减少环加氧酶和脂氧合酶的产生，从而减少在发炎和手术组织疼痛中起作用的缓激肽。另一种认为在神经周围给药时与感觉轴突上的糖皮质激素受体结合，通过减少炎性递质释放和异位神经元放电、抑制钾通道介导的伤害性C 纤维放电的能力及局部缩血管特性发挥佐剂作用。

一项随机对照研究表明，地塞米松4 ~10 mg 可将长效LA 的作用时间从730 min 延长至1 306 min。Venkatraman 等研究发现低剂量神经周围地塞米松(1 ~2 mg)与高剂量静脉注射地塞米松(4 mg)效果相当，同时低剂量地塞米松可减少佐剂自身的不良反应。地塞米松安全有效的剂量为0.1 ~0.2 mg/ kg，此浓度范围内不良反应(高血糖，手术部位感染)的发生率低。

2.6 咪达唑仑

咪达唑仑是半衰期最短的苯二氮艹卓类药物，主要用作手术前镇静和抗焦虑。通过变构调节效应间接激活γ-氨基丁酸受体用作外周神经阻滞佐剂。Ammar 等进行的一项随机对照试验显示，布比卡因联合咪达唑仑用于腹直肌鞘阻滞可延长镇痛持续时间，降低术后48 h 内VAS 评分，减少术后48 h 吗啡用量，并降低术后恶心呕吐、嗜睡和瘙痒的发生率。神经周围给予少量剂量(1.0 ~2.5 mg)不含防腐剂的咪达唑仑几乎无全身不良反应，且无短期神经毒性。

2.7 硫酸镁

硫酸镁通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，降低外周神经兴奋性，并增强利多卡因提高Aβ 纤维兴奋阈值的能力。关于作用机制有2 种理论：(1)镁的阳离子电荷可以中和神经膜上的负电荷，这种中和作用会影响钙通道门控作用，从而导致神经细胞表面超极化，并提高动作电位阈值；(2)镁通过一氧化氮途径发挥作用，这可能与抗痛觉过敏有关。一项随机对照双盲研究中，作为锁骨上神经阻滞的辅助药物，250 mg 相较150 mg 剂量的硫酸镁能显著延长感觉和运动阻滞时间，增强术后镇痛效果。Zeng 等发现辅助硫酸镁可增强局麻药的麻醉作用，并改善了神经周围阻滞后的术后镇痛。

Prabhakar 等研究表明，硫酸镁在治疗剂量下是安全的，但在给药前应充分考虑患者的肾功能，以避免不良反应如面部潮红、低血压、血管舒张和肾功能不全引起的嗜睡等发生。当镁的剂量增加时，恶心和呕吐的发生率会显著增加，临床上常用硫酸镁50 mg 改善麻醉效果。研究表明硫酸镁在神经周围使用的安全性未得到很好的证实，主要不良反应为延长非去极化肌松药的作用时间、头晕、心动过缓等。

2.8 氯胺酮及其异构体

氯胺酮源自苯基环己基哌啶，是由等量的S-氯胺酮和R-氯胺酮组成的一种外消旋混合物。艾司氯胺酮作为右旋异构体氯胺酮，其镇痛和镇静效力分别是氯胺酮的2 倍和4 倍。艾司氯胺酮与氯胺酮比较具有相似的药理性质、高受体亲和力和低不良反应发生率等特性。氯胺酮是一种非竞争性NMDA 受体拮抗剂，通过阻断钠通道也具有局部麻醉特性。通过影响单胺能受体、阿片受体、电压门控钙通道、毒蕈碱受体表现出中枢抗伤害感受作用。国内外大量临床实验表明，氯胺酮在中枢和外周具有独特的作用机制，发挥出镇静镇痛、神经保护、抗抑郁作用，具备佐剂的辅助特性。

2.8.1 中枢阻断NMDA 受体机制：磷酸化以及谷氨酸和甘氨酸与受体结合是NMDA 受体激活所必需的。氯胺酮通过对中枢NMDA 受体的非竞争性拮抗作用，阻断脊髓至网状结构的痛觉信号传导通路，产生麻醉作用和明显的意识丧失，达到镇静镇痛效果。NMDA 受体是由谷氨酸能受体1 亚单位、谷氨酸能受体2 亚单位形成的四聚体跨膜阳离子通道，通过突触后致密蛋白-95 蛋白锚定在质膜中，特异性控制钙离子进出。

氯胺酮作用于谷氨酸能受体2A 亚单位诱导催眠，作用于谷氨酸能受体2B 亚单位产生镇痛。NMDA 受体被激活时，钙离子进入细胞，触发细胞内的一氧化氮和其他第二信使的产生。细胞内钙离子浓度的增加促成谷氨酸突触前释放，可导致神经毒性并影响神经细胞可塑性。NMDA 受体阻断时，受体通道打开并形成疏水键和氢键，进而改变离子通道结构，抑制钙离子内流，减少通道开放时间和频率抑制神经元激活，从而产生麻醉效果，具有神经保护作用。

2.8.2 外周作用机制：可归纳为(1)影响电压门控钠通道可产生局部麻醉作用，阻断脑干副交感神经钠通道促使血压、心率上升；(2)影响L-型电压门控钙通道对心脏产生负性肌力作用，松弛气道平滑肌，且诱发的精神障碍效应可被尼莫地平拮抗；(3)使HCN 处于超极化状态，能调节神经元的兴奋性、突触可塑性和心脏起搏节律，激活HCN 可导致人体镇静催眠状态；(4)抑制脊髓背角神经元钾通道降低神经兴奋性，具有止痛作用。

2.8.3 作为佐剂的应用情况：尽管有许多研究证实鞘内注射氯胺酮可获得良好的结果，但仍有少数研究将氯胺酮作为外周阻滞中的辅助给药。Zhu 等观察在前交叉韧带重建术中混合氯胺酮与局麻药的效果研究发现，三组运动阻滞时间比较无统计学差异，但氯胺酮和罗哌卡因混合液组术后疼痛明显减轻，首次使用镇痛药时间延长， 感觉阻滞时间延长。

Akhondzadeh 等观察60 例上肢骨折手术患者使用氯胺酮和芬太尼辅助利多卡因进行腋神经阻滞的效果，发现接受芬太尼的组与接受氯胺酮的组相比，第1 次要求镇痛剂的时间增加，说明芬太尼可能是相较于氯胺酮更好的腋神经阻滞辅助药物，但也指出在未来的试验中使用更高剂量的氯胺酮是有益的。临床上常用0.5 ~ 1 mg/ kg 氯胺酮辅助LA 行局部麻醉。由于氯胺酮的不良反应(幻觉、头晕、恶心、呕吐)发生率高，因此不建议常规在神经周围给药。

3.小结

综上所述，局部麻醉剂通常受限于其运动和感觉阻滞持续时间以及对心脏和中枢神经系统的潜在负面影响。一些辅助药物已经过充分研究，建议在各种环境中使用，如围手术期、急性或慢性疼痛管理，且无不良反应报告。使用诸如NMDA 拮抗剂、阿片类药物、肾上腺素、咪达唑仑、地塞米松和碳酸氢钠的佐剂在增加外周神经阻滞的持续时间、增加起效时间、改善需要抢救性镇痛药的术后疼痛或限制所需剂量方面表现出安全性和有效性。然而，更多的研究应该显示这些佐剂对神经阻滞延长的功效，因为过去的临床研究要么是混合的，要么样本量偏小。未来尚需要进一步的研究来发现各种佐剂的确切作用机制和安全使用范围。

来源：文祥友，柯雪茹.外周神经阻滞佐剂的临床研究进展[J].临床合理用药，2025，18(09)：176-180.DOI：10.15887/j.cnki.13-1389/r.2025.09.049.

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