胃癌是全球范围内致死率居高的恶性肿瘤之一，其中不可切除的晚期或转移性胃癌患者预后极差，传统化疗及靶向治疗的临床获益有限。近年来，以程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂革新了肿瘤治疗格局。然而，如何精准筛选免疫治疗优势人群、优化联合治疗策略以增强抗肿瘤应答，仍是亟待解决的核心问题。在此背景下，光免疫治疗作为一种新兴的疗法逐渐受到关注。近日，Gastric Cancer杂志发表一项研究，旨在探究PD-1抑制剂联合光免疫治疗能否提升疗效。医脉通将研究内容编译如下，以飨读者。

研究背景

光免疫治疗是一种通过光毒性选择性杀伤癌细胞的新型疗法，在复发性头颈部鳞状细胞癌（rHNSCC）中的主要作用靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。针对rHNSCC的Ⅱa期试验显示，光免疫治疗的客观缓解率（ORR）达43%。此外，动物模型研究表明，光免疫治疗联合PD-1抑制剂可逆转适应性免疫抵抗，并增强既有及新生肿瘤特异性T细胞应答。因此，研究者提出假设：光免疫治疗联合纳武利尤单抗可能提升治疗疗效。

研究方法

本研究为开放标签、单臂、单中心Ⅰb期试验，旨在探究ASP-1929光免疫治疗联合纳武利尤单抗在标准化疗后疾病进展的不可切除的EGFR阳性胃腺癌患者中的疗效和安全性。

研究包含剂量递增与扩展阶段。在剂量递增阶段，通过3+3设计评估剂量限制性毒性（DLT）发生率，以确定内镜下激光照射的剂量水平。扩展阶段则在确定剂量水平下评估安全性与有效性。

研究流程如图1所示：在剂量递增阶段，纳武利尤单抗于第7天给药（240 mg）；在剂量扩展阶段于第0天给药（240 mg），之后每2周重复给药。ASP-1929在两个阶段均于第0天以640 mg/m²剂量静脉输注。激光照射于ASP-1929输注后24小时通过内镜实施，允许最多进行8个周期的额外治疗，周期间隔至少28天。

主要终点为DLT，并对治疗反应和不良事件进行了评估。

图1.研究流程图

研究结果

2019年10月至2022年4月期间，9例患者入组剂量递增阶段，12例入组扩展阶段。所有患者既往均接受过至少两线化疗，其中6例对既往PD-1抑制剂治疗耐药。多数患者表现为2+/3+EGFR表达。

未观察到DLT，推荐的内镜下激光照射能量密度为100J/cm²。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为治疗部位疼痛，均为3级以下。扩展阶段报告了3例与治疗相关的严重AE（食管炎、皮疹、肺炎），但均未导致治疗中断。详见表1。

表1.治疗相关不良事件

在剂量递增阶段，1例患者达到部分缓解（PR），淋巴结及腹膜转移灶缩小34%；扩展阶段1例患者达到PR，淋巴结转移灶缩小70%。两例PR患者均表现为3+ EGFR表达且对既往PD-1抑制剂治疗耐药，其EGFR 2+/3+阳性细胞比例分别为100%和70%。另有1例患者达到最佳局部缓解（L-PR）。

图2.三例代表性病例

疗效结果显示，ORR为9.5%（95%CI：1.2%-30.4%），EGFR 1+、2+、3+表达患者ORR分别为0%，0%，和28.6%（2/7）。局部客观缓解率（L-ORR）为4.8%（95%CI：0.1%-23.8%）。中位局部无进展生存期（L-PFS）为5.7个月，无进展生存期（PFS）为2.3个月，OS为6.2个月。

通过流式细胞术对治疗前以及治疗后第1天、第5天和第26天的肿瘤浸润免疫细胞进行了评估（图3）。结果显示，淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞数量在第5天前出现短暂减少，但到第26天时已恢复至接近基线水平。与此同时，单核细胞和M2型巨噬细胞的数量在第5天逐渐增加。

图3.特定时间点多种免疫细胞水平

研究结论

本项Ib期临床研究初步证实，内镜光免疫疗法联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌（GC）具有可接受的安全性和实施可行性。研究在部分患者中观察到临床疗效信号，伴随肿瘤微环境免疫学特征改变及可控的安全性特征，为进一步开展转化研究及临床试验提供了科学依据。未来研究需聚焦于治疗流程优化、精准患者分层策略的建立，以及联合方案生物标志物的探索，以期突破现有治疗瓶颈并充分释放免疫治疗的协同抗肿瘤潜力。

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