作者：王利，湖北医药学院；程聪，武汉科技大学医学部医学院；宋健，中部战区总医院神经外科

7,8-二羟基黄酮（7,8-dihydroxyflavone，7,8-DHF）是一种黄酮类化合物，存在于黄花天竺葵、原春草、报春花叶片和乌苏里钩子等植物的全株中，具有抗癌、抗氧化和抗炎等作用。作为脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）类似物，7,8- DHF 可以穿透血脑屏障（blood- brain barrier，BBB），选择性激活酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB），具有维持神经元分化、生长和存活等作用。

相较于结构相对复杂的双黄酮来说，7,8-DHF来源广泛，更易获取。由于具有相对较小的分子量和简单的结构，其具有更好的生物利用度，更易于被人体的吸收和利用，这在神经疾病的治疗和预防方面展现出独特优势。

7,8-DHF不仅在精神分裂症、焦虑症、亨廷顿氏病等神经系统疾病中有显著的治疗效果，在唐氏综合征、胃肠道疾病、代谢综合征和心血管等疾病中也有广泛的研究。本文着重对近年来7,8-DHF在神经系统疾病和精神疾病方面的研究成果进行系统梳理，深入总结其作用机制，旨在为临床疾病的后续研究提供新的思路与研究方向。

1. 7,8-DHF 的药理学机制

1.1 7,8-DHF药代动力学

1.1.1 药物吸收情况

研究发现，以50 mg/kg剂量对小鼠进行灌胃，7,8-DHF的血浆浓度在10 min迅速达到峰值，最大浓度可达70 ng/ml。这表明7,8-DHF在小鼠体内具有较快的吸收速率，能在短时间内进入血液并达到较高的浓度。

1.1.2 药物分布方面

研究表明，7,8-DHF可以有效进入脑组织，以50 mg/kg剂量对小鼠灌胃给药后脑组织中最大浓度可达52 ng/g，其分子质量为254 Da，与分子质量为27 kDa且难以穿过BBB、半衰期短的BDNF相比，7,8-DHF具有良好的穿透BBB能力，且脑组织留存时间长。

1.1.3 药物代谢环节

在小鼠血浆中，7,8-DHF的半衰期约为134 min；而在猴子模型中，以30 mg/kg剂量口服后，血浆半衰期约为4~8 h，相较于小鼠有所延长，这可能是物种差异对其代谢的影响。

1.1.4 药物排泄过程

在小鼠模型中，灌胃给药4 h后，脑组织药物浓度维持在7 ng/g。而在猴子模型中，口服给药24 h后，猴血浆仍可检测到7,8-DHF及其甲基化代谢物。这意味着其排泄相对缓慢，体内持续作用时间较长。

7,8-DHF作为BDNF类似物，具有半衰期和作用效果更长、口服生物利用度更高、更容易通过BBB的优势。这使7,8-DHF在中枢神经系统疾病药物研发领域极具潜力，有望在多种疾病治疗领域发挥重要作用。

1.2 7,8-DHF的毒性研究

不同浓度（1~100 μmol/L）的7,8-DHF处理HT-22细胞12 h，与对照组相比，细胞存活率未出现显著差异；当浓度达到100 μmol/L时，细胞活力略有下降。在动物模型中，即使将高浓度的7,8-DHF注射到小鼠或猴子体内也未检测到任何毒性效果，这一结果提示7,8-DHF在细胞及动物模型中的安全性相对较高，可能具有良好的药物应用潜力。

1.3 7,8-DHF的下游通路及生理功能

研究表明，7,8-DHF能与TrkB胞外的半胱氨酸簇区域和亮氨酸富集区结合，引起TrkB二聚化，激活细胞内受体的酪氨酸激酶区，促进TrkB酪氨酸残基的磷酸化，激活下游信号通路，如有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）/细胞外信号调节激酶（extracellular-signal-regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKt）和磷脂酶C-γ（phospholipase C-γ，PLC-γ）相关通路，发挥对神经元保护作用。

1.3.1 MAPK/ERK通路

TrkB被激活后，受体发生自身磷酸化，进而激活Ras蛋白，然后依次磷酸化并激活MAPK 激酶激酶（MAPK kinase kinase，Raf）、MAPK激酶（MAPK kinase，MEK），最终导致ERK的磷酸化与激活。在神经系统发育过程中，激活的MAPK/ERK通路可促使神经干细胞向神经元方向分化，并增强新生神经元的存活能力，对大脑皮质、海马等区域的神经元形成与发育至关重要。在学习与记忆过程中，MAPK/ERK通路的激活可调节突触后膜上受体的表达与功能，增强突触传递效应，从而促进学习与记忆的形成与巩固。

1.3.2 PI3K/Akt通路

TrkB被激活后，通过其自身磷酸化位点招募并激活PI3K，使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate，PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（Phosphatidylinositol3,4,5-trisphosphate，PIP3），PIP3作为第二信使激活Akt。激活的Akt可磷酸化多种下游靶点，抑制细胞凋亡信号通路，从而促进神经元等细胞的存活。

在神经退行性疾病或脑缺血等损伤情况下，PI3K/Akt通路的激活有助于保护神经元免受损伤诱导的凋亡，减少细胞死亡。Akt可调节细胞的葡萄糖代谢、脂质代谢等，为细胞生长、增殖提供能量与物质基础。在神经元中，该通路的激活可促进葡萄糖的摄取与利用，维持神经元的正常代谢活动，保障其功能的正常发挥。

PI3K/Akt通路可调节细胞骨架的动态变化，促进轴突的生长与延伸。在周围神经损伤或中枢神经系统损伤后的神经再生过程中，该通路的激活有助于受损神经元轴突的再生与修复，促进神经功能的恢复。

1.3.3 PLC-γ通路

TrkB被激活后，直接磷酸化并激活PLC-γ，使其水解成PIP2和二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）。三磷酸肌醇（inositol trisphosphate，IP3）可作用于内质网上的IP3受体，促使内质网释放钙离子，增加细胞内钙离子浓度，进而激活一系列钙依赖的信号分子和酶，调节细胞的生理功能。DAG可激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），参与多种细胞功能的调节，如细胞增殖、分化、凋亡等。在神经系统中，PKC激活可调节神经元的兴奋性、突触传递等，对神经系统的正常功能维持具有重要意义。

2. 7,8-DHF 在神经系统疾病和精神疾病中的应用

2.1 神经系统疾病

2.1.1 帕金森病（parkinson's disease，PD）

PD是老年人群中常见的神经退行性疾病，其特征在于黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元变性死亡，最终导致运动功能障碍。研究表明，7,8-DHF通过保护6-羟基多巴胺（6-hydroxy-dopamine，6-OHDA）和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-Methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导的PD大鼠模型多巴胺能神经元变性，可显著改善6-OHDA的PD模型大鼠的运动行为表现；长期应用7,8-DHF可促进大鼠黑质区域内TrkB磷酸化水平，发挥对神经元的保护作用。

另有研究发现小鼠模型MPTP给药4周后，7,8-DHF激活TrkB及TrkB-Akt/ERK下游信号通路，诱导黑质致密部轴突末端发芽，促进背外侧纹状体中酪氨酸羟化酶水平升高并调节突触生长。酪氨酸羟化酶是多巴胺能神经元的特异性标志物，其水平升高提示7,8-DHF具备缓解因多巴胺神经元变性所导致步态缺陷的能力。

在PD患者大脑中存在异常激活的天冬酰胺内肽酶（asparaginyl endopeptidase，AEP）。AEP裂解的α-突触核蛋白1-103片段与线粒体相互作用，诱导线粒体形态和功能异常，这种异常变化可导致PD病理。近年来研究发现，7,8-DHF通过激活TrkB-Akt/ERK通路，有效减少N103小鼠（表达人α-突触核蛋白1-103片段的转基因小鼠）α-突触核蛋白1-103的沉积，改善线粒体功能、防止多巴胺能神经元变性，缓解N103小鼠的PD样运动障碍。这表明7,8-DHF在PD治疗领域具有潜在价值。

2.1.2 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）

AD的病因和发病机制尚未完全阐明。脑内β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）沉积和过度磷酸化的微管相关Tau蛋白组成的神经元纤维缠结是AD的两个主要病理标志。此外，突触丢失是AD患者认知改变的病理基础。应用5X FAD的AD小鼠模型研究发现，长期口服7,8-DHF激活TrkB和下游通路，可防止Aβ沉积、减轻海马突触损伤、恢复突触可塑性以及改善空间记忆能力；体外实验发现，7,8-DHF可以防止Aβ沉积对原代皮质神经元和蓝斑神经元的毒性作用，同时可促进树突生长和突触形成。R13为一种合成的7,8-DHF的前药。

相较于7,8-DHF，R13在药代动力学特性方面展现出显著优势，例如更长的半衰期、更高的口服生物利用度和更强的BBB渗透性等。在5X FAD小鼠模型中，长期服用R13可激活TrkB信号传导，抑制AEP对淀粉样前体蛋白和Tau蛋白的病理性切割，减少突触和神经元丢失；有效抑制Aβ沉积，从而改善记忆缺陷。

2.1.3 视神经退行性疾病

视神经退行性疾病如青光眼、视神经炎和缺血性视神经病变，往往会导致不可逆的视力障碍，严重情况下甚至引发失明。其常见病理特征主要是视网膜神经节细胞（retinal ganglioncell，RGC）的损伤及其轴突的退化。2021年，研究报道7,8-DHF通过激活视网膜TrkB磷酸化，对Brn3a+RGCs和m+RGCs的两种细胞群产生保护作用，从而减少RGCs死亡。此后，又有研究进一步提出7,8-DHF可维持视网膜功能，并对各种类型RGCs起到保护作用。

2023年，Chen等研究表明7,8-DHF可以通过激活TrkB-Akt/ERK信号通路来促进轴突再生，进而实现对RGC的保护；还可以抑制星形胶质细胞激活所引发的炎症反应，减少RGC的凋亡。基于这些发现可能为视神经损伤疾病新的治疗选择。

2.2 精神疾病

2.2.1 创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）

PTSD是一种严重的应激障碍，临床表现为创伤记忆持续的警觉性增高、类似创伤引起的回避或麻木以及无意识的创伤再体验。恐惧泛化是PTSD的基本临床特征之一，其表现为在安全的环境中产生不适当的、无法控制的恐惧。单次长时间应激（single prolonged stress and electrical stimulation，SPS&S）造成BDNF-TrkB信号通路传导异常、海马体内星形胶质细胞形态和功能受损以及突触功能障碍，引起小鼠的恐惧泛化和焦虑样行为。

持续腹腔注射7,8-DHF，可有效纠正SPS&S诱导的BDNFTrkB信号通路异常，改善海马体内突触和星形胶质细胞功能，并减轻海马振荡的变化；还可修复SPS&S模型引起钙蛋白酶-1/磷酸酶和张力蛋白同源物/Akt/雷帕霉素靶蛋白信号通路异常，维持神经元正常功能与结构完整性，最终缓解PTSD样症状。

2.2.2 抑郁症与焦虑症

抑郁症是一种常见的精神疾病。由于单胺能抗抑郁药的疗效有限，因此寻找快速高效的抗抑郁药极为重要。最近的研究发现，7,8-DHF通过激活小鼠前额叶皮质TrkB磷酸化、上调突触蛋白的表达水平，最终减轻长期轻度压力下的抑郁样行为。

抑郁样行为通常与谷氨酸能神经传递异常有关。近年来的研究探索了一种创新的治疗组合，即用合成肽P-D（与TrkB 1-486片端竞争性结合）和7,8-DHF的联合应用在长期压力下的小鼠，恢复了谷氨酸能神经传递和线粒体功能缺陷，从而改善了长期压力下的小鼠引起的抑郁样行为和认知能力下降，且在AD和老年小鼠中也有同样的效果。

焦虑症是一种情绪障碍，虽不直接导致生理疾病，但长期焦虑会干扰日常生活，严重影响生活质量。杏仁核在焦虑中起核心作用。研究发现，7,8-DHF通过TrkB信号通路减少戒酒引起的外侧杏仁核中谷氨酸能椎体神经元放电活动来减轻小鼠的焦虑样行为。这提示7,8-DHF有成为焦虑症治疗手段的潜力，但其生理机制仍有待进一步确定。

3. 总结与展望

综上所述，7,8- DHF 可以模拟BDNF 激活BDNF-TrkB等信号通路，从而在神经元保护、再生和突触可塑性调控中发挥作用。基于目前的研究，它有可能被成功开发为治疗神经系统疾病和精神疾病的天然药物，并在未来的临床实践中得到广泛应用。尽管前景广阔，当前7,8-DHF在实际应用中仍面临一些亟待解决的问题，其中，药代动力学特性方面的局限较为突出，这在一定程度上限制了其对各种BDNF相关临床疾病的治疗效果。为了克服这一障碍，进一步挖掘其治疗潜力，后续研究需要着重对7,8-DHF进行合理的结构修饰，通过优化其化学结构从而提升对各种相关疾病治疗成效。

来源：王利,程聪,宋健.7,8-二羟基黄酮在神经系统疾病和精神疾病治疗中的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2025,30(01):42-46.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2025.01.010.

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