菲常血液丨李菲教授：骨髓纤维化治疗的挑战和进展_骨髓纤维化

菲常血液丨李菲教授：骨髓纤维化治疗的挑战和进展

2025-05-14 来源：医脉通

关键词：骨髓纤维化

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李菲

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概述

骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种以Ph染色体阴性髓系增生为特征的造血干细胞克隆性疾病，其病理特征包括骨髓纤维组织增生、脾肿大、全身症状和潜在的急性白血病转化风险。根据病因学，MF可分为原发性骨髓纤维化（Primary myelofibrosis, PMF）和继发性骨髓纤维化（secondary MF, sMF），后者包括真性红细胞增多症（Polycythemia vera, PV）和原发性血小板增多症（Essential thrombocythemia, ET）进展而来的post-PV MF和post-ET MF^[1]，流行病学数据显示，PMF的发病率随年龄增长而增加，中位诊断年龄为70岁，其中大多数病例发生在50-74岁年龄段^[2]。随着全球老龄化趋势加剧，MF的发病率呈现上升态势。

目前MF治疗仍面临多重挑战：虽然JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib, RUX）可有效改善症状和脾肿大，但无法逆转纤维化或显著延长总生存期；疾病修饰疗法（如抗纤维化药物）临床疗效有限，且缺乏特异性靶点；异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）虽是潜在治愈手段，但受限于患者年龄、合并症及高移植相关死亡率；分子机制上，驱动突变（如JAK2、CALR、MPL）的异质性和克隆演化导致靶向治疗难度大，而炎症微环境与纤维化进展的关联尚未完全阐明；此外，新型药物（如端粒酶抑制剂、BCL-2/XL抑制剂）的临床转化仍需更多证据支持，亟需突破纤维化病理机制、开发联合策略等。

JAK抑制剂治疗现状

1. 作用机制与临床应用

JAK抑制剂（JAKi）成为MF治疗的核心选择。JAKi通过非特异性阻断JAK-STAT通路，间接抑制炎症细胞因子和骨髓增殖信号，从而在缓解脾肿大和体质性症状方面表现出显著疗效。目前全球已获批的JAKi包括：RUX：首个获批的JAK1/JAK2抑制剂，也是目前中国唯一获批用于MF治疗的JAKi； Fedratinib：JAK2选择性抑制剂，适用于中高危MF患者；Pacritinib：JAK2/IRAK1抑制剂，特别适用于血小板减少患者；Momelotinib：JAK1/JAK2/ACVR1抑制剂，具有改善贫血的潜力^[3]。

2. 治疗局限性与挑战

尽管JAKi在症状控制方面效果显著，但仍存在以下局限性：无法改变疾病自然病程，对骨髓纤维化进程影响有限；长期使用可导致贫血和血小板减少等血液学毒性；部分患者会出现继发性耐药；此外二线治疗选择有限，如果RUX治疗失败后，常规挽救性治疗的缓解率仅为26%，中位生存期通常为6个月至2年^[4]。值得注意的是，Fedratinib、Pacritinib和Momelotinib等二线治疗药物尚未在中国上市，导致国内MF患者在治疗选择上面临明显空白。

3. 新型JAKi研发进展

吉卡昔替尼作为国产创新药，是一种新型JAK和ACVR1双靶点抑制剂，其作用机制包括：抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性，阻断STAT蛋白的磷酸化、二聚化和核转位。抑制ACVR1活性，下调铁调素表达，改善铁代谢失衡。已完成临床试验结果表明，该药可改善MF患者的脾大、体质性症状和贫血，且耐受性良好。然而，其多靶点效应可能带来免疫抑制相关感染风险等未知毒性，需要进一步研究验证^[5]。

靶向非JAK通路治疗策略

当前，一系列创新疗法正在研发当中，并且在临床试验中展现出初步的积极效果，尤其是当它们与JAKi联合使用时，其疗效在遗传特征复杂的患者群体中尤为突出（图1）^[6,7]。

图1 MF新型治疗药物的研发靶点^[6]

单药治疗进展

1.靶向凋亡途径

Navitoclax（BCL-2/BCL-XL抑制剂）：BCL-XL过表达促进肿瘤细胞存活和耐药。Navitoclax通过释放促凋亡蛋白（如BAX/BAK）诱导肿瘤细胞凋亡。REFINE试验结果显示navitoclax单药治疗JAKi不耐受患者，17%达到脾脏体积缩小≥35%（SVR35），45%贫血改善，28%骨髓纤维化改善^[8]。

LCL-161（SMAC模拟物）：模拟细胞凋亡过程中释放的SMAC蛋白，降解抑制凋亡蛋白（IAPs），从而促进细胞凋亡。在JAK2V617F突变的细胞中，即使没有TNF-α，LCL-161也能使其对凋亡敏感^[9]。

KRT-232（MDM2抑制剂）：抑制MDM2蛋白，阻止其对p53的负向调控，使p53蛋白稳定并激活，进而促进细胞凋亡。在1b/2期临床试验中，对部分MF患者显示出一定的脾脏体积缩小和症状改善效果^[10]。

2.靶向表观遗传调控

CPI-0610, Pelabresib（BET抑制剂）：BET家族蛋白（BRD2、BRD3、BRD4）是表观遗传调控的关键分子，能够识别组蛋白乙酰化标记并招募转录因子，促进炎症发生和促纤维化基因的表达。BET抑制剂抑制BET家族蛋白，阻断促纤维化信号通路。与RUX联合使用时，可进一步提高MF疗效^[11，19]。

Bomedemstat（LSD1抑制剂）：作为一种选择性LSD1（赖氨酸特异性去甲基化酶1）抑制剂阻断LSD1的去甲基化活性，增加p53表达，降低BCL-xL水平，从而促进JAK2/V617F突变细胞的凋亡，改善血细胞计数、减少脾脏体积和骨髓纤维化程度^[12]。

3.靶向骨髓微环境的药物

Zinpentraxin alfa, PRM-151（重组Pentraxin 2，PTX-2）：是一种循环内源性调节因子，能够调节组织损伤和纤维化中的炎症反应，但在MF患者中其水平降低。重组PTX-2作为一种抗纤维化剂，可抑制单核细胞向纤维细胞和巨噬细胞的分化，减轻骨髓纤维化，改善脾脏肿大和症状。II期临床研究第一阶段结果证实其作为单药治疗以及与RUX联合治疗均显示出临床活性和可耐受的安全性^[13]。

AVID200（TGF-β1/3抑制剂）：TGF-β是一种多效性细胞因子，由MF克隆产生，负向调节正常造血功能，抑制抗肿瘤免疫，并促进MF。AVID200通过结合TGFβ1和TGFβ3，抑制TGFβ信号通路，减少MF和胶原沉积，促进正常造血细胞的增殖和分化，为MF的治疗提供了一种新的策略，尤其是在改善血小板减少方面显示出潜在优势，但其未能在6个月内显著改善骨髓纤维化，可能需要更长时间的治疗或与其他药物联合使用^[14]。

4.靶向信号传导途径的药物

Parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）：特异性抑制PI3Kδ亚基，减少炎症细胞因子产生，抑制细胞增殖。在II期临床试验中，与RUX联合使用，可提高脾脏体积缩小和症状改善率^[15]。

5.其他靶点药物

Tagraxofusp（CD123靶向药物）：由人白细胞介素-3与截短的白喉毒素融合而成，可特异性结合并杀死表达CD123的白血病干细胞，一项1/2期临床试验揭示了Tagraxofusp（SL-401）在治疗中高危、复发/难治性骨髓纤维化（MF）尤其是单核细胞增多症患者中表现出单药临床活性，减轻脾脏肿大和症状，具有可预测且可管理的安全性特征^[16]。

Imetelstat（端粒酶抑制剂）：通过竞争性抑制端粒酶活性抑制肿瘤细胞的增殖和生存。在一项2期临床研究中，Imetelstat治疗使约40%的患者达到SVR35，并显著降低了患者生活质量评分。此外，Imetelstat对JAKi反应不佳的MF患者，显示出良好的耐受性和潜在的疗效^[17,18]。

联合治疗进展

1.JAKi+BET抑制剂

MANIFEST-2研究是一项全球性III期随机双盲试验，旨在评估BET抑制剂pelabresib联合芦可替尼（N=214）对比安慰剂联合芦可替尼（N=216）在430例未接受过JAK抑制剂（JAKi-naïve）的MF患者中的疗效。pelabresib联合组的SVR35在24周时达到65.9%，显著高于安慰剂联合组的35.2%（p<0.001）。但对症状改善和贫血的影响有限。该组合可通过调节炎症微环境部分逆转纤维化，但其长期疗效仍需进一步验证^[19]。

2.JAKi+BCL-2抑制剂

Navitoclax与JAKi联用显示出协同效应，在临床试验（如REFINE研究）中改善了脾脏体积、症状评分、贫血反应和MF程度，并可能延长生存期,主要副作用为可逆的血小板减少。目前，III期临床试验（TRANSFORM-1和TRANSFORM-2）正在进一步验证其疗效，有望为MF患者提供新的治疗选择^[8,20]。

3.JAKi+核输出蛋白抑制剂

XPORT-MF-034 I/II期临床试验的最新结果，评估了核输出抑制剂塞利尼索（Selinexor，SEL）联合RUX在初治MF患者中的疗效和安全性。研究显示，每周60mg SEL联合RUX治疗24周后，64%患者达到SVR35，58%患者症状改善≥50%（TSS50），且50%患者突变等位基因频率（VAF）降低>10%，提示潜在的疾病修饰作用。亚组分析表明：男性、低剂量RUX起始（≤10mg）和大脾脏（≥1800cm³）患者获益更显著^[21]。

4.JAKi+TGF-β配体抑制剂

ACE-536-MF-001是一项评估Luspatercept治疗输血依赖或非依赖MF患者的II期临床试验。结果发现其在治疗MF相关贫血方面表现出一定的疗效，尤其是在与RUX联合使用时效果更佳^[22]。

5.其他

目前正在研究的其他MF新药似乎也同样以脾脏缩小为靶点但对贫血改善有限，包括PIM1激酶抑制剂、LSD1抑制剂（bomedemstat联合RUX）等^[7]。

总结与讨论

MF治疗已从单纯症状控制迈向多靶点联合干预时代。虽然JAKi仍是治疗基石，但以表观遗传调控、凋亡途径干预和骨髓微环境重塑为代表的新型靶向治疗策略正在不断涌现，为患者提供了更丰富的治疗选择。随着对MF病理机制认识的深入和新型治疗药物的研发，骨髓纤维化这一复杂疾病的诊疗模式有望实现突破，为患者带来更长的生存获益和更好的生活质量。

李菲教授

南昌大学第一附属医院血液病中心主任医师、教授、博士生/博士后合作导师

江西省血液系统疾病重点实验室主任

江西省血液病临床医学研究中心主任

江西省血液病医疗质控中心主任

南昌大学淋巴肿瘤疾病研究所主任

中华血液学杂志通讯编委，临床血液学杂志、中国临床肿瘤杂志编委

中华医学会血液学分会常务委员

中华医学会血液学分会淋巴疾病学组委员

国家血液病质控中心专家委员会委员

江西省医学会血液学分会候任主委

中国CSCO骨髓瘤专家委员会副主任委员

中国CSCO抗淋巴瘤联盟委员

中国医药教育协会造血干细胞移植和免疫治疗分会副主任委员

中国抗癌协会血液肿瘤（肿瘤血液）专委会委员

中国慢淋专家组委员中国噬血细胞综合征联盟专家组委员

中国女医师协会靶向专委会血小板病副组长

王婕妤副主任医师

南昌大学第一附属医院血液病中心副主任医师

中国医学科学院北京协和医学院医学博士；美国辛辛那提儿童医院血液肿瘤中心访问学者；南昌大学第一附属医院高层次人才；江西省赣鄱英才创新领军人才（青年类）

江西省转化医学会血液病专委会副主委

中国老年学会血液学分会MDS学术委员会委员

髓系肿瘤发病机制及临床研究

主持国家自然科学基金青年基金、面上项目各1项。以第一作者在Leukemia、Heamatologica等血液学领域高水平期刊上发表SCI论文数篇。

参考文献

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                                                                2.Garmezy B, Schaefer JK, Mercer J, Talpaz M. A provider's guide to primary myelofibrosis: pathophysiology, diagnosis, and management. Blood Rev. 2021 Jan;45:100691.                                                            

                                                                3.Harrison CN, Schaap N, Mesa RA. Management of myelofibrosis after ruxolitinib failure. Ann Hematol. 2020 Jun;99(6):1177-1191.                                                            

                                                                4.Kuykendall AT, Shah S, Talati C, Al Ali N, Sweet K, Padron E, Sallman DA, Lancet JE, List AF, Zuckerman KS, Komrokji RS. Between a rux and a hard place: evaluating salvage treatment and outcomes in myelofibrosis after ruxolitinib discontinuation. Ann Hematol. 2018 Mar;97(3):435-441.                                                            

                                    5.张仪, 周虎, 肖志坚, 金洁. 盐酸吉卡昔替尼片在骨髓纤维化治疗中的应用.白血病·淋巴瘤.2024;33(7):392-398.                                
                                                            
                                                                6.Tremblay D, Mascarenhas J. Next Generation Therapeutics for the Treatment of Myelofibrosis. Cells. 2021 Apr 27;10(5):1034.                                                            

                                                                7.Gangat N, Tefferi A. New drugs in myelofibrosis: Critical assessment of additional value to monotherapy with JAK inhibitors. Am J Hematol. 2024 May;99(5):978-981.                                                            

                                                                8.Pemmaraju N, Garcia JS, Perkins A, et al. New era for myelofibrosis treatment with novel agents beyond Janus kinase-inhibitor monotherapy: Focus on clinical development of BCL-XL /BCL-2 inhibition with navitoclax. Cancer. 2023 Nov 15;129(22):3535-3545.                                                            

                                                                9.Craver BM, Nguyen TK, Nguyen J, et al. The SMAC mimetic LCL-161 selectively targets JAK2V617F mutant cells. Exp Hematol Oncol. 2020 Jan 2;9:1.                                                            

                                                                10.P. Vachani, A. Lange, R. G. Delgado, et al. Potential DiseaseModifying Activity of Navtemadlin (KRT-232), a First-in-Class MDM2 Inhibitor, Correlates With Clinical Benefits in Relapsed/Refractory Myelofibrosis (MF).Blood 138, no. Supplement 1 (2021): 3581.                                                            

                                                                11.M. Kremyanskaya, J. Mascarenhas, F. Palandri, et al. Pelabresib (CPI-0610) Monotherapy in Patients With Myelofibrosis - Update of Clinical and Translational Data From the Ongoing Manifest Trial. Blood 138, no. Supplement 1 (2021): 141.                                                            

                                                                12.H. Gill, L. Au, D. Tsai, et al.Bomedemstat (MK3543) in Combination With Ruxolitinib in Patients With Advanced 

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                                                                13.S. Verstovsek, L. Foltz, V. Gupta, et al. Safety and Efficacy of Zinpentraxin Alfa as Monotherapy or in Combination With Ruxolitinib in Myelofibrosis: Stage I of a Phase II Trial. Haematologica 108, no. 10 (2023): 2730–2742.                                                            

                                                                14.Mascarenhas J, Migliaccio AR, Kosiorek H,et al. A Phase Ib Trial of AVID200, a TGFβ 1/3 Trap, in Patients with Myelofibrosis. Clin Cancer Res. 2023 Sep 15;29(18):3622-3632.                                                            

                                                                15.Yacoub A, Borate U, Rampal RK, et al. Phase 2 study of add-on parsaclisib for patients with myelofibrosis and suboptimal response to ruxolitinib: final results. Blood Adv. 2024 Mar 26;8(6):1515-1528.                                                            

                                                                16.Pemmaraju N, Gupta V, Ali H,et al. A multicenter phase 1/2 clinical trial of tagraxofusp, a CD123-targeted therapy, in patients with poor-risk primary and secondary myelofibrosis. Blood 2020;136:39–40.                                                            

                                                                17.J. Mascarenhas, R. S. Komrokji, F. Palandri, et al. Randomized, Single-Blind, Multicenter Phase II Study of Two Doses of Imetelstat in Relapsed or Refractory Myelofibrosis. Journal of Clinical Oncology 39, no. 26 (2021): 2881–2892.                                                            

                                                                18.J. O. Mascarenhas, C. Harrison, P. Bose, et  al. Imetelstat Versus Best Available Therapy in Patients With Intermediate-2 or High-Risk Myelofibrosis Relapsed or Refractory to Janus Kinase Inhibitor in IMpactMF, a Randomized, Open-Label, Phase 3 Trial. Blood 144, no. Supplement 1 (2024): 1808.1.                                                            

                                                                19.Rampal RK, Grosicki S, Chraniuk D, et al. Pelabresib plus ruxolitinib for JAK inhibitor-naive myelofibrosis: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Mar 10.                                                            

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