作者：苏碧昊，徐普，中南大学湘雅医学院附属海口医院口腔综合治疗科

创伤、骨折或肿瘤等因素引起的骨缺损病例日益增加，为了寻找有效的解决方案，研究人员正致力于寻找能够快速、安全且高效促进骨缺损区域新骨形成的策略。生长因子介导的再生疗法引发了人们的极大兴趣；这些以生长因子为媒介的治疗方法在促进创口愈合的同时，可达到更优的临床效果，并可加速骨缺损修复。

生长因子是一组具有高活性的信号分子，能够促进细胞趋化、增殖及分化，其可通过与特定的细胞受体结合来促进成骨相关基因表达；此外，生长因子可诱导细胞内信号通路，激活目标细胞活性。Urist在1965 年首次发现了骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP），其为转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的一部分，具有成骨诱导特性，可刺激间充质前体细胞迁移和成骨细胞分化。

目前发现了约20种BMP，BMP-2和BMP-7在骨形成过程中表现出良好的成骨诱导能力。本文就重组人骨形态发生蛋白- 2（recombinant human bone morphogenetic protein-2，rhBMP-2）的成骨诱导性能与机制，以及其在牙槽嵴保存术、上颌窦底提升术、牙槽嵴严重骨缺损增量和种植同期骨增量中应用的研究进展做一综述。

1. 重组人骨形态发生蛋白-2的成骨诱导性能与机制

将具有成骨诱导特性的生长因子与生物材料结合是目前治疗严重骨缺损的组织工程策略之一。生物工程技术的进步使得许多BMP异构体得到应用，rhBMP-2便是其中之一。BMP的肝素结合位与其结构中的6个半胱氨酸残基有关，这些位点通过与细胞表面或细胞外基质中的内源性肝素相互作用来调控骨形成过程。

BMP-2是由2个BMP分子通过二硫键形成的二聚体结构，当二硫键断裂时，BMP-2 便失去其成骨活性。rhBMP-2则是由114个氨基酸残基组成的，在其表面有许多疏水性斑块，因此其在生理pH值下的溶解度较低。BMP-2的主要成骨诱导机制是将间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化为成骨细胞。主要是通过与Ⅰ型和Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合，激活Smad和非Smad信号传导途径，最终激活成骨相关基因Runx2、Osx，促进MSCs分化为成骨细胞。

分化后的成骨细胞通过促进胶原蛋白（collagen，Col）-Ⅰ表达来构成骨组织胶原纤维网状结构，从而形成骨基质，并通过分泌碱性磷酸酶沉积磷酸钙形成骨组织。由于BMP-2在骨形成中的诱导和促进作用，rhBMP-2于2004年被美国食品药品监督管理局批准应用于临床。基于上述理论，在骨缺损区应用rhBMP-2是加速骨诱导的有效策略。

Kim 等研究发现，rhBMP-2可有效促进成骨细胞分化并诱导新骨形成。有研究将rhBMP-2应用于种植体周炎后的骨缺损中发现，其能够有效促进骨再生，并显著缩短愈合时间。Zhang等通过冷冻干燥法制备了负载rhBMP-2的纳米珍珠粉/壳聚糖-透明质酸/rhBMP-2（NPP/C-HA/rhBMP-2）复合人工骨材料，与小鼠MC3T3-E1细胞共培养，研究其对细胞增殖、分化及成骨相关基因表达的影响；研究表明，该负载了rhBMP-2的复合支架材料可促进小鼠MC3T3-E1细胞在支架上的黏附、增殖及分化，并上调成骨相关基因表达，具备优秀的骨诱导能力。

杨艳兰等探讨NPP/C-HA/rhBMP-2复合人工骨在实验兔体内的成骨效果，研究表明负载了rhBMP-2的复合人工骨材料具有良好的骨诱导性能和成骨性能。Zhou等通过在多孔β-磷酸三钙（tricalcium phosphate，TCP）支架上涂覆rhBMP-2来评估该材料的血管化和成骨能力；研究表明，该支架在植入后第4周就能在多孔层次结构中形成足够的血管和骨组织。Lim等评估了块状羟基磷灰石（hydroxy-apatite，HAP）/TCP支架在不同浓度rhBMP-2作用下的骨再生能力；研究结果表明，在最佳浓度rhBMP-2作用下，该复合支架具有优秀的骨再生能力。综上，rhBMP-2被认为是诱导骨再生的强效生长因子。

2. 重组人骨形态发生蛋白-2在口腔临床中应用

2. 1 牙槽嵴保存术

多项临床研究表明，拔牙术后牙槽嵴会出现生理性骨吸收，且拔牙创口过大、薄弱骨壁的存在及大面积的根尖周感染都可能会加剧拔牙术后骨吸收程度。为减少骨吸收及保持健康牙槽嵴形态和骨量以利于种植体植入，多种牙槽嵴保存术被提出。在一些牙槽嵴伴有急性感染和严重骨缺损的病例中，可能还需要使用诱导骨生成的生长因子和生物材料来减轻牙槽嵴的萎缩程度。

许多研究已经表明，rhBMP-2的递送系统或载体可增强骨诱导效果，有助于新骨在缺损部位形成。Nassar等在临床试验中评估了rhBMP-2对拔牙后愈合过程及疼痛水平的影响；其通过对11例患者拔除的2颗牙齿做不同处置（一个牙槽窝内填充止血海绵，另一个牙槽窝内填充负载rhBMP-2的止血海绵）来评估创口愈合情况及患者的疼痛感受，发现填充负载rhBMP-2止血海绵的牙齿疼痛水平显著降低，且创口愈合过程较快。

此外，Jo等在一项随机对照临床试验中评估了2种不同rhBMP-2给药系统（明胶海绵分别与TCP和HAP组合）在牙槽嵴保存术中的应用效果；结果表明2种递送系统在术后12周均表现出有效的牙槽嵴保存效果，组织学分析显示2组均有新骨形成。Baek等在此基础上进行回顾性研究，以评估使用2种rhBMP-2载体进行牙槽嵴保存术后种植体植入的预后情况；结果表明，2组种植体的稳定性和存留率均维持在较高水平，且无明显差异。然而，Kim等比较了单独使用脱钙骨基质与负载rhBMP-2的脱钙骨基质对牙槽嵴保存术的预后影响，结果显示2种治疗方式均能有效保留牙槽嵴。以上研究结果的多样性可能是rhBMP-2的剂量、载体及骨缺损量和骨缺损类型的差异造成的。

2. 2 上颌窦底提升术

上颌窦底提升术是一种主要应用于上颌后牙区牙槽骨的骨增量手术，可获得足够的骨量来支持种植体；其通过在上颌窦底部添加骨替代材料来提升上颌窦底骨量高度，并增加上颌牙槽骨的高度和体积，能够有效提高种植修复成功率，确保种植体的长期稳定性。已有多个临床试验对rhBMP-2在上颌窦底提升术中的应用进行评估。

Han等分别将rhBMP-2/HAP 和去蛋白牛骨（deproteinized beef bone，DBB）用于上颌窦底提升术中，并评估种植体早期植入和功能负荷的临床和影像学表现；结果显示，rhBMP-2/HAP组和DBB组在功能负荷1年后的种植体存留率分别为90.9%和90.5%，种植体稳定性指数分别为75.3和75.4，表明使用rhBMP-2/HAP的上颌窦底提升术后允许种植体早期进行功能性负荷，且种植体具备良好的稳定性和存留率。

Deryabin等通过使用rhBMP-2/可吸收胶原海绵（absorbable collagen sponge，ACS）与DBB 混合而成的复合骨移植物来评估rhBMP-2对伴有大量骨缺损的上颌骨行上颌窦底提升术时的诱导新骨形成效果，结果显示，牙槽嵴高度增加了（14 ± 4）mm，牙槽嵴宽度增加了（6 ± 2）mm，组织形态学分析表明新形成的骨量为（20.39 ±4.95）%，剩余骨移植物为（41.85 ± 11.97）%；表明rhBMP-2/ACS和DBB的复合移植物可促进大量新骨形成。

Lin等系统回顾和Meta分析结果显示，使用rhBMP-2进行上颌窦底提升术与传统术式相比，临床和组织学测量结果相似。Freitas等系统回顾分析结果显示，使用自体骨移植进行上颌窦底提升术的成骨能力明显优于ACS 负载rhBMP-2的方法。然而，目前rhBMP-2相关临床应用研究的最长观察时间只有24个月，其远期效果及临床安全性仍有待进一步观察。

2. 3 牙槽嵴严重骨缺损增量

牙槽嵴骨增量的目的是增加牙槽骨的高度和宽度，从而改善种植体周围骨组织条件。严重的牙槽嵴水平和垂直骨缺损通常需要进行自体骨块移植，该方法作为金标准具有良好的生物相容性，但该手术不仅需要开辟第二术区，且手术时间较长、费用较高，患者术后反应重、恢复时间长，同时增加了取骨部位感染、骨折及神经损伤风险。

牙槽嵴骨增量还可通过其他方法进行，包括使用异种骨移植材料、生长因子、生物膜技术或将其组合来达到骨增量目的。因此，将rhBMP-2与不同载体结合应用于牙槽嵴骨增量可显示出多种优势，如缩短手术时间、简化手术过程及加快术区愈合等。Trento等通过对钛网与rhBMP-2联合应用于牙槽嵴骨增量术的相关文献进行系统性综述认为，其成功率高，可减少局部并发症发生，是一种可行的牙槽嵴重建方法。

Boller等将rhBMP-2质量浓度分别为0、0.75、1.50 μg/mL的聚酯聚氨酯（poly esterurethane，PEUR）/陶瓷抗压复合支架植入哈马德里亚狒狒的下颌骨严重骨缺损部位，并对植入16周后的牙槽嵴宽度和新骨形成情况进行评估；结果发现，均可见牙槽嵴宽度增加，且缺损区新骨形成量在一定范围内与rhBMP-2浓度呈正相关。

Jung等发现，联合使用异种骨移植材料和rhBMP-2可促进骨组织成熟，增强骨再生能力，同时其可在水平向增加移植材料与骨缺损区间的接触，且随访3 年和5 年后的植入材料存留率均为100%。Marx等在一项临床研究中指出，与自体骨移植相比，将rhBMP-2、富血小板血浆（platelet-richplasma，PRP）及同种异体骨联合应用于上颌骨垂直向严重骨缺损中可有效促进新骨形成。综上，rhBMP-2用于水平和垂直骨增量手术较为安全，但仍可见少量使用rhBMP-2行骨增量后出现红斑和肿胀等不良反应的报道。

2. 4 种植同期骨增量

当各种原因导致的缺牙区骨量不足而无法行常规种植时，可行种植同期骨增量；其利用多项技术及骨替代材料，扩大了种植技术的适用范围，同时可确保种植体的长期稳定性。Chao等分别将rhBMP-2质量浓度为0、0.02、0.08、0.20 μg/mL的HAP/TCP/Col复合支架植入猎犬种植体周围的牙槽骨缺损区域，并对植入16周后的牙槽嵴宽度和新骨形成情况进行评估；结果表明，相较于单独使用HAP/TCP/Col的对照组，使用0.20 μg/mL rhBMP-2 的HAP/TCP/Col组新骨形成更多，且形成速度更快，种植体稳定性更好。

在种植同期骨增量中应用rhBMP-2总体上是安全的，可将其作为促进骨形成和修复种植体周围骨缺损的有效方法。Jung等通过研究使用或不使用rhBMP-2的情况下进行引导骨组织再生（guided bone regeneration，GBR）技术，来评估种植体植入后的远期效果；结果表明，rhBMP-2 联合GBR可显著增加种植体周围新骨形成，且种植体稳定性良好。但仍需进一步探究rhBMP-2在临床种植同期骨增量中促进骨形成的能力。

杜兵等将聚乳酸（polylactic acid，PLA）涂层与rh⁃BMP-2 复合构建出rhBMP-2/PLA 复合涂层种植体，并将该种植体植入兔下颌内，其发现rhBMP-2/PLA复合涂层具有良好的骨诱导活性，可促进种植体周围骨组织的早期愈合，同时加快骨组织形成。Liu等制备的多巴胺/明胶/rhBMP-2涂层包覆TCP/Mg-Zn 骨移植材料不仅能够促进细胞增殖，还能显著增强大鼠骨髓MSCs的体外成骨分化，且该复合材料具有较好的耐腐蚀性、生物相容性及骨诱导潜力，可应用于种植同期骨增量。目前，种植体周炎引起的骨缺损修复治疗尚缺乏金标准，也未见rhBMP-2在种植体周炎中应用效果的临床研究，需进一步探究rhBMP-2对其的骨诱导和再生能力。

3. 结语

临床前体内及体外研究显示，rhBMP-2具有优秀的骨诱导性能，能够在骨缺损周围的植入区域形成新生骨，可有效促进成骨细胞的增殖、分化，并上调成骨相关基因表达。负载rhBMP-2的复合人工骨同样具备良好的骨诱导性和成骨性能，且可加速软组织愈合，并减轻牙槽嵴保存术后疼痛；将负载rhBMP-2的给药系统用于牙槽嵴保存术后，可增强骨诱导效果，并有效保存骨量。

垂直向和水平向的牙槽嵴骨增量、上颌窦底提升术及种植同期骨增量的相关研究也表明，rhBMP-2与各类异种骨移植材料、复合支架及生物膜技术的联合应用可促进大量新骨形成，提高种植成功率，确保种植体的长期稳定性。rhBMP-2可显著刺激骨髓增生，促进移植区域血管生成。因此，当骨愈合能力受损的患者存在大面积骨缺损时，可考虑同时使用rhBMP-2进行骨增量手术。已有相当多的证据表明，rhBMP-2在骨增量手术中的骨诱导能力较佳，研究人员应进一步开发新型载体和复合支架，以便优化和持续缓释这些具有成骨诱导特性的生长因子。

来源：苏碧昊,徐普.重组人骨形态发生蛋白-2在口腔骨缺损修复中的应用研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2025,18(01):104-109.DOI:10.19538/j.kq.2025.01.017.

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