作者：柯青青，赵爱民，上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科
绒毛膜下血肿（subchorionic hematoma，SCH）是指在绒毛膜与底蜕膜之间出血积聚从而形成的血性包块。SCH是妊娠期常见的并发症之一，其临床发生率因研究纳入标准和研究对象的不同差异较大，文献报道在1.87%～46.6%［1-2］。早在1981年，Mantoni等［3］首次在先兆流产的患者中描述了SCH的超声图像，即绒毛膜和底蜕膜之间的无回声区。SCH可发生于妊娠全程，目前研究中，首次诊断SCH的时间一般在妊娠早期，可不伴随任何临床症状通过超声检查意外发现，大部分SCH会在妊娠早、中期被吸收，妊娠中、晚期出现的SCH，可能与胎盘异常相关，通常会导致不良妊娠结局，尤其是胎盘粘连和产后出血［4-7］。迄今为止，虽然关于SCH的病因、发病机制及其对妊娠结局的影响尚未完全清楚，临床上针对SCH，大多采用对症或期待治疗，缺乏特别有效、有针对性的治疗措施，但也取得了一定的进展。
1 SCH的病因
1.1 免疫学因素
1.1.1 自身免疫因素 2003年Alijotas 等［8］研究了54例既往因自身免疫性疾病导致不良孕产史的患者，其中1例妊娠早期出现SCH，4例妊娠中期出现SCH，3例妊娠晚期出现SCH，这8例患者抗磷脂抗体均阳性，7例伴有补体C4偏低，4例伴有高丙种球蛋白血症，仅3例伴随阴道流血的症状，且出现在不同妊娠时期。因此，该研究认为如果自身抗体阳性，尤其是抗磷脂抗体阳性，发生SCH的概率较大，当伴有低C4和（或）高丙种球蛋白血症时，发生SCH的概率会明显增加。而后，土耳其的一项研究也证实了这一点，他们的研究表明，在先兆流产患者中，伴有SCH患者的抗磷脂抗体阳性率较无SCH患者明显增高，并且抗磷脂抗体与不良妊娠结局有关［9］。Li等［10］2021年的一项研究显示，在妊娠6～16周检测出SCH的患者（研究组）中自身抗体阳性的比例较无SCH的患者（对照组）高，其中抗核抗体的阳性率和抗磷脂抗体的阳性率在两组间存在显著差异，可能与母胎界面稳定性被破坏有关；96.25%的SCH在妊娠20周前被吸收，但自身抗体是否阳性与阴道流血的发生率无相关性。一项最新的回顾性研究也表明，SCH组的抗磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、抗核抗体阳性率明显高于非SCH组［11］。但另一项旨在调查SCH对复发性流产患者妊娠结局影响的回顾性研究表明，免疫学异常在SCH组与非SCH组间无差异［12］。迄今为止，自身抗体导致SCH的机制尚未完全清楚，妊娠早期可能由于自身抗体攻击母胎界面组织细胞，导致母胎界面免疫损伤，引起蜕膜免疫性血管炎、血管内微血栓形成、蜕膜血管破裂、滋养细胞异常侵袭，最终导致母胎界面缺血再灌注损伤而出血形成SCH；妊娠中晚期可能由于自身抗体激活血小板，促进血小板聚集，形成胎盘内血管血栓，影响胎盘局部血液循环，进一步形成SCH［7，13］。但这些机制尚需要进一步的研究来证实。
1.1.2 细胞免疫异常 正常妊娠过程在某种程度上可以看作是母体对胚胎或胎儿抗原产生免疫耐受的过程。母胎界面存在复杂的免疫调控机制和平衡，良好的调控机制有利于胚胎着床及其生长发育，一旦这种调控机制出现异常，母胎间免疫平衡被打破，母体就会对胎儿产生免疫排斥反应，母胎界面会产生一系列的免疫损伤，严重者可导致流产等严重并发症。研究证实，正常妊娠蜕膜中存在大量的免疫活性细胞，如自然杀伤（NK）细胞、T细胞、巨噬细胞、骨髓来源抑制细胞（MDSCs）等，这些免疫活性细胞之间以及它们和滋养细胞、蜕膜基质细胞等之间交互对话形成有利于胚胎种植及其生长发育的免疫微环境［14］。其中Th1/Th2/Th17细胞因子平衡在母胎免疫耐受格局的形成中发挥重要作用［15］。孕早期先兆流产患者中，当伴随SCH时，外周血Th1水平升高，Th2水平降低，考虑SCH的发生发展可能与T淋巴细胞因子的不平衡有关，且向Th1细胞因子的方向偏移［16-17］。。陈秋连等［18］研究中将SCH伴有阴道流血、单纯阴道流血、正常妊娠的患者分为A、B、C组，比较了3组Th1/Th2细胞因子的水平，结果表明A组Th1型细胞因子肿瘤坏死因子[（TNF）-α]水平最高，C组Th2型细胞因子[白细胞介素（IL）-6]水平最高。SCH的形成被认为可能是由蜕膜免疫性血管炎所引起的，其发生机制与Th1型细胞优势有关，而防止血管内凝血和保护蜕膜血管免遭免疫攻击而断裂的机制则受Th2细胞调控［19］。IL-1、TNF-α和干扰素-g（INF-g）是Th1细胞分泌的Th1型因子，妊娠早期可以激活内皮细胞，使其释放出凝血酶原，继而活化凝血酶，而被活化的凝血酶可以进一步破坏蜕膜内皮细胞，导致蜕膜血管凝血和血肿形成［20］。多年来，母胎免疫耐受的形成和失衡机制是生殖免疫学领域研究的热点课题。然而，就目前的研究结果而言，尚无母胎免疫耐受失衡与SCH相关的直接证据，未来需要大量的研究来阐明母胎免疫失衡是否能介导SCH的形成及其作用机制。
1.2 凝血功能异常 Guy等［21］最早在1992年报道了1例患有凝血因子Ⅸ缺乏症的孕妇在妊娠晚期发现大面积SCH的病例，这提示SCH的发生可能与凝血功能异常有关。Usta等［22］后续报道了2例妊娠合并人工二尖瓣血栓形成的患者，在妊娠中晚期给予溶栓药物后24 h内行超声检查发现SCH，不伴有任何临床症状，考虑为出血性血肿。1例发生在妊娠26周，使用链激酶和重组织型纤溶酶原激活剂治疗后血栓仍未能完全溶解，最终因心脏异常于妊娠34周行剖宫产，血肿持续至分娩；1例出现在妊娠15周，在使用链激酶后孕妇循环系统症状得到改善，血肿在妊娠34周时消失，最终在妊娠39周自然分娩。Winget等[23]曾报道1例29岁患有血小板无力症的孕妇，在妊娠22周时首次出现了SCH，大小约为6.7cm×5.8cm×4.1cm；妊娠28周时，血肿增大至13cm×11cm×3.7cm；妊娠36周时，因血肿出现活动性外渗且增大至17.4cm×10.5cm×7.8cm，给予了氨基己酸治疗，血肿不再进展，妊娠过程中孕妇未出现阴道流血的症状，最后于妊娠38周时剖宫产分娩，这表明SCH可能与孕妇血小板功能障碍密切相关。Heller等［24］则报道了3例与血栓性疾病相关的SCH病例，其中1例孕妇在妊娠30周时胎死宫内，娩出死胎后检查胎盘发现大量绒毛膜下血肿，检测孕妇血液发现亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因 C677T发生了突变，而另外2例孕妇都在妊娠中期流产，胎盘病理提示SCH，均患有蛋白S缺乏症。血栓性疾病会损伤血管内皮，当受损的毛细血管位于绒毛膜与底蜕膜之间时，出血时聚集的血液可以导致滋养层与子宫壁部分剥离形成血肿［1］。张凤悦等［25］报道了2例病因相反的SCH病例，其中1例是孕早期使用低分子肝素及阿司匹林导致的出血性SCH，因血肿较大停止用药后血肿无法吸收而发生早产，患者妊娠期间阴道持续性少量流血；另1例则是因为存在血液高凝状态的高危因素，预防性使用了低分子肝素及阿司匹林，因妊娠12周出现SCH且血小板聚集率急剧下降不伴有阴道流血，考虑抗凝过量而全部停药，但停药后血肿并未缩小且血浆D-二聚体急剧升高，考虑为缺血性SCH再次给予低分子肝素治疗后血肿逐渐缩小直至妊娠30周时消失。因此，明确是出血性SCH还是血栓性SCH对临床治疗策略的制定有非常重要的意义。目前研究认为，出血性SCH是绒毛侵入蜕膜的过程中，蛋白水解酶释放过多损伤蜕膜血管引起出血；而血栓性SCH则认为是由于血管收缩、蜕膜血管内皮损伤和血小板激活聚集等因素，导致形成血栓，绒毛膜下间隙静脉闭塞，血液无法流出但持续有血液流入，在绒毛膜下腔内淤积而形成血肿［26］。定期监测凝血功能指标，结合患者自身可能存在的高凝因素以及临床用药情况，在一定程度上有助于鉴别出血性SCH和血栓性SCH。妊娠期的患者多数处于生理性高凝状态，而复发性流产等病理妊娠常伴有病理性高凝，妊娠期需要抗凝和抗血小板治疗，如果盲目因SCH停用抗凝药物和抗血小板药，并不一定会改善血肿情况，反而可能因此影响胎盘功能及母体抗凝/凝血平衡继而导致妊娠并发症的发生。
1.3 炎症因素 有研究表明，SCH的形成与宫腔操作史及输卵管因素相关，这提示子宫内膜或输卵管炎症可能是导致SCH的原因之一，然而其发生机制尚不完全清楚。可能是炎症状态下炎症细胞表达的基质金属蛋白酶（MMPs）导致滋养细胞发生异常侵袭，进而导致子宫内膜损伤、血管破裂形成SCH［27］。一项应用列线图预测模型预测体外受精-胚胎移植/冻融胚胎移植患者早期妊娠出现SCH风险的研究表明，输卵管积水是SCH的独立危险因素；输卵管积水可携带如前列腺素、白细胞趋化因子等致病因子，通过淋巴和血液循环作用于子宫内膜，从而破坏子宫内膜的功能［28］。此外，还有研究提出，孕早期出现SCH的患者，孕中期阴道菌群会发生变化，以凝固酶阴性的葡萄球菌和阴道加德纳菌占优势，可能是因为妊娠期孕激素分泌增多导致菌群失调继而诱发生殖道感染［29］。然而这些机制需要进一步研究证实。
1.4 辅助生殖技术 Asato等［30］的一项回顾性研究表明，通过辅助生殖技术妊娠的患者在妊娠早中期更容易发生SCH，且冻胚移植的发生率更高。而另一项研究的结论却是鲜胚移植是妊娠早期SCH发生的高危因素［31］。此后的一些研究认为，在辅助生殖技术助孕妊娠患者中，人工周期准备子宫内膜的方案以及较低等级的滋养外胚层（如“B”或“C”），是妊娠早期SCH发生的高危因素［32-33］。卵巢刺激过程中外源性雌激素引起子宫内膜环境改变，导致胚胎着床和胎盘发育异常，在胎盘适应性氧化应激形成之前，绒毛间隙过早灌注，可能是辅助生殖技术助孕妊娠患者SCH高发的原因［31］，但具体机制尚不清楚。
2 SCH与妊娠结局
部分研究表明，妊娠早期SCH的存在不会增加流产风险［7，34-36］，但也有一些研究表明，妊娠早期SCH与流产相关，并且SCH出现时间越早，流产风险越高［1，4，37-38］。另外，有些研究认为，当SCH患者伴随阴道流血症状时，发生流产的风险增加［39-40］。El-Agwany［41］报道了1例双胎妊娠患者，在使用抗凝剂后进行卵胞质内单精子注射（ICSI），妊娠28周时超声发现巨大的SCH，直径约14 cm，妊娠 32 周时被诊断出并发胎儿生长受限（FGR） 、一胎胎死宫内和羊水过少。原因可能是巨大的SCH占据宫腔，导致一胎生长受限继而死亡，而血细胞的分解产物会导致羊膜上皮 DNA 氧化损伤，含铁的羊水容易渗入绒毛膜，血红蛋白在其中弥漫沉积，可破坏羊水的代谢平衡，导致羊水过少［42］。Pan等［43］的一项回顾性研究表明，妊娠早期出现的SCH与不良妊娠结局相关，血肿大小与妊娠期甲状腺功能减退症、妊娠期肝内胆汁淤积症、足月胎膜早破、妊娠期血小板减少症、胎盘黏附和胎儿生长受限的发生呈正相关，血肿持续时间与胎儿生长受限、 足月胎膜早破和妊娠期糖尿病的发生呈正相关。另一项研究显示，SCH越大，死胎、胎盘早剥、早产和胎膜早破的风险越高，且该研究中血肿大小与诊断SCH孕周呈负相关［44］。2021年的一项研究比较了妊娠早、中、晚期出现的SCH与妊娠结局的关系，发现SCH出现时间越晚，发生与胎盘相关疾病如前置胎盘、胎盘早剥、胎盘功能不良/胎儿窘迫、产后出血、胎盘粘连/绒毛膜羊膜炎的风险越高［5］。最新的一项前瞻性研究证明，伴有SCH的患者发生不良妊娠结局的风险较高，并且与早产、胎膜早破和胎儿生长受限存在独立关联，妊娠12~20周发现的SCH较妊娠12周前更容易导致流产、早产［45］。2010年的一项回顾性研究表明，妊娠22周前经超声检测的SCH会增加患者发生胎盘早剥和早产的风险［46］。但也有部分研究表明，妊娠早期发现的SCH与妊娠中期之后的不良妊娠结局无关［7，34，40，47］。目前关于SCH与妊娠结局的研究大多数是回顾性的，且样本量较小，研究结论并不一致，造成研究结果差异的原因可能与研究对象不同、SCH诊断标准、发生时间以及SCH大小存在差异等因素有关。就目前的研究结果而言，SCH与不良妊娠结局是否有关尚缺乏足够的证据，未来需要前瞻性、多中心、大样本量的研究来探讨SCH与妊娠结局之间的相关性，以更好的指导临床工作。
3 SCH的治疗
由于SCH的病因及发病机制尚不明确，对SCH的治疗也缺乏特异性的治疗手段，目前的治疗多是对症治疗。
3.1 α硫辛酸 （ALA） ALA治疗SCH的具体机制可能与其能降低促炎细胞因子水平，增加抗炎细胞因子分泌，抑制环氧合酶2、前列腺素E2和一氧化氮分泌等有关［48］。
3.2 孕激素 地屈孕酮可能通过调节Th1/Th2细胞因子平衡，达到防止血管内凝血和保护蜕膜血管免遭损伤的作用［19］。
3.3 低分子肝素 低分子肝素是妊娠期最常用的抗凝剂，主要用于治疗病理性高凝状态以改善母体凝血机能。此外，低分子肝素还具有免疫调节的作用，可抑制抗磷脂抗体的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮及改善胎盘功能［49］。低分子肝素治疗SCH可能与其抗凝机制，改善SCH局部微循环，抑制免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮的作用有关，可能更加适用于血栓性SCH。
3.4 阿司匹林 阿司匹林是一种经典的抗血小板药物，它通过灭活环氧化酶来阻止血栓素A2的合成，从而达到抑制血小板聚集的作用。1991年 Baxi等［13］提出，SCH持续存在的患者，无论既往有无不良孕产史，都应使用低剂量阿司匹林和（或）皮质类固醇药物进行积极治疗。一项回顾性研究表明，使用阿司匹林不会影响复发性流产患者SCH的持续时间及活产率［12］。临床上出现SCH的患者，是否停用阿司匹林及肝素的指征，目前尚不明确，需要个体化考量，并动态监测凝血功能及胎儿胎盘情况，同时需要进行更多的随机对照研究（RCT）研究提供高质量的循证医学证据。
3.5 氨甲环酸 氨甲环酸是纤溶酶抑制剂，对于出血性血肿及伴有阴道流血的SCH有一定的治疗作用。
3.6 免疫球蛋白 免疫球蛋白是临床常用的免疫调节剂，在SCH的治疗中，通常和低分子肝素联合使用，可以改善临床症状，减小血肿，提高正常分娩率，其作用机制可能是促进免疫平衡向Th2介导为主的保护性母胎免疫倾斜。
迄今为止，目前尚缺乏针对SCH的治疗指南或专家共识，上述的治疗方法尚缺乏高级别的循证医学证据，这些方法能否改善SCH患者的妊娠结局也不十分明确，未来需进一步探究有效的治疗方案。
4 展望
SCH的病因及发病机制尚不完全清楚，目前对SCH的研究聚焦于其与妊娠结局的关系，且结果尚存争议。对SCH的治疗也缺乏相应的证据，未来需要进一步探究SCH的病因和发生机制，同时针对病因和发病机制开展前瞻性、多中心、大样本的临床研究来探索SCH的治疗方法。
参考文献略。
来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年2月 第41卷 第2期
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