作者：党清清，韩冰，张诗晨，张佳煜，牛凌霄，吉林大学口腔医院口腔颌面外科；金玲，吉林省人民医院急诊医学中心

20世纪70年代，有研究报道氢气（H2）可能具有生物学效应，但并未进一步深入研究。2007年Ohsawa等研究表明，吸入2%的H2可选择性降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量，并保护大脑免受缺血-再灌注损伤，这表明分子氢具有生理学效应，是其应用于医学领域的转折点。

近年来，越来越多的学者探究H2的医学效应。据报道，H2在170多种人类和动物疾病模型中具有治疗潜力，包括代谢紊乱、神经系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病和癌症等；此外，H2也逐步被引入口腔医学领域，如舌癌及放化疗后损伤、牙周炎、妊娠期龈炎、种植体周炎和颌面神经痛等。本文就分子氢在口腔疾病治疗中的应用做一综述。

1. 分子氢的概述

H2是一种非极性分子，较易通过细胞膜等生物组织进行扩散，甚至可穿过血脑屏障，这使其能够保护重要的细胞成分（如线粒体和核DNA）。H2具有多重生理效应：①作为一种强大的抗氧化剂，H2可选择性中和有害ROS［特别是羟基自由基和过氧亚硝酸盐（ONOO-）］，从而保护细胞和组织免受氧化损伤；②H2被证明可通过下调促炎细胞因子和调节基因表达来减少炎症，从而发挥抗炎作用；③H2可刺激胶原蛋白、精氨酸生物（一氧化氮前体）合成和干细胞动员，帮助组织再生和伤口愈合。

另外，富含氢的水可作为益生元，促进有益肠道的细菌生长，并改善肠道完整性，从而支持整体肠道健康。通常认为，分子氢在治疗剂量下是安全的，但其应用存在潜在风险和副反应，可能会引起胃部不适和恶心；其应用方式多样，如吸入H2、饮用富氢水、肌肉或皮下注射富氢盐水，以及调节肠道菌群以增加体内H2的产生。综上，分子氢具有一定的应用前景，适用于涉及氧化应激、炎症和组织损伤等疾病的治疗。

2. 分子氢在口腔疾病治疗中的作用

2. 1 牙周疾病

牙周病是影响牙齿支撑结构的慢性炎症性疾病，其临床特征是牙龈发炎、牙周袋形成和牙齿周围骨质流失。H2在牙周病学中的作用主要是通过抗菌、抗炎、抗氧化来控制妊娠期龈炎和慢性牙周炎等牙周疾病进展。H2可干扰能量产生（ATP合成）和生物膜形成等细菌生长和黏附的重要代谢途径，进而抑制细菌生长。

体外研究表明，富氢水对关键的牙周病原体（如牙龈卟啉单胞菌、核梭杆菌和连翘坦纳菌）表现出抗菌活性，而这些病原菌正是牙周疾病的始动因子。牙周疾病中高水平的氧化应激会导致牙龈细胞和细胞外基质的氧化损伤、促炎通路激活和基质金属蛋白酶上调；H2可调节其阻遏蛋白Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）来激活核因子红细胞2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）转录因子，促进抗氧化酶表达，并选择性清除ROS，从而降低牙周疾病的氧化应激水平，阻止牙周炎进展。

氧化应激水平的降低还可增强血管生成反应，改善牙周组织的血液供应，从而刺激牙周韧带干细胞和成骨细胞增殖。H2还可通过调节核因子κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）炎症信号通路来控制牙周组织中的炎症反应，以防止NOD 样受体家族吡啶结构域蛋白3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体激活的ROS介导事件，如线粒体损伤、去泛素化等。NF-κB通路受到抑制后，牙龈细胞中的促炎细胞因子［如白细胞介素（interleukin，IL）-1α和IL-6］产生减少，缓解了大鼠妊娠期龈炎的进展和严重程度。

此外，H2也可作为牙周疾病的辅助治疗方式，可减少牙龈炎症、探查深度和附着丧失，增强非手术牙周治疗效果。以上研究表明，分子氢具有潜在的多重机制，可有效控制和改善牙周疾病进展，具有较大的临床应用前景。

2. 2 种植体周炎

种植体周炎以种植牙周围软组织炎症及支撑骨逐渐丧失为特征；H2有助于去除种植体表面感染，并预防种植体周围组织疾病的发生。研究表明，电化学和电解产生的H2气泡可破坏生物膜，并将其从钛植入物表面去除；这是由于H2可提供一定的物理力来分解和去除黏附在植入物表面的生物膜基质。此外，H2可在局部产生气腔，不利于种植体与周围组织整合。

例如，镁植入物在降解过程中形成H2气泡，其积聚并在周围组织中形成空腔，能够造成肿胀、压力积聚和机械干扰，阻碍骨骼的正常愈合和再生；且过量的H2逸出，会在周围组织内产生高压，导致缺血及组织坏死，不利于种植体周围的骨整合。大量的促炎细胞因子和过量的ROS参与种植体周炎进展，其刺激植入物周围的中性粒细胞、单核细胞等炎症细胞募集和激活，上调基质金属蛋白酶活性来降解细胞外基质蛋白，上调NF-κB受体活化因子配体（receptor activator of NF- κB ligand，RANKL）通路来激活破骨细胞活化，诱导其他促炎介质和扩增炎症级联反应来破坏骨形成和吸收之间的平衡，促进种植体周围炎症、组织破坏和骨质流失。

H2可中和ROS来减少植入物周围的氧化应激，下调驱动炎症和骨质流失的促炎细胞因子［如IL-1β、IL-6、IL-17 及肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等］来促进炎症消退及植入物周围骨愈合。研究表明，富氢水处理减少了种植体周炎模型小鼠的促炎细胞因子含量，有效降低炎症反应和氧化应激，并改善植入物周围的骨愈合。

综上，H2在种植体周炎的治疗和预防中具有多方面潜力，不仅能有效去除表面感染，还可通过调节氧化应激和炎症反应促进骨愈合。然而，H2气泡的积聚及其对骨整合的不利影响仍需进一步研究和优化，以确保分子氢在临床应用中的安全性和有效性。

2. 3 舌癌和放化疗损伤

高水平的ROS增强了肿瘤细胞的存活、增殖和迁移能力，导致基因组不稳定和DNA损伤；其还可重塑肿瘤微环境，影响基质细胞、血管生成和免疫反应。H2能够清除细胞内ROS，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移的ROS依赖性信号通路［如NF-κB、血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和其他促生存途径］，并通过减少线粒体ROS的产生来限制肿瘤细胞氧化应激的驱动因素。

有研究表明，富含H2的电解水可抑制人舌癌和纤维肉瘤细胞的ROS含量和增殖能力，且其与铂纳米胶体的结合能够进一步增强舌癌细胞和ROS的抑制作用。H2可预防和治疗放疗和化疗引起的损伤（如口腔黏膜炎及颌骨放射性骨坏死等）。

水放射性分解产生自由基，且辐射暴露会引发炎症级联反应，加重组织损伤；自由基的清除对放射损伤的修复至关重要。H2选择性清除ROS（如ONOO-），下调炎症细胞因子和NF-κB等信号通路来减少氧化损伤，并发挥抗炎作用，可减少相应的口腔黏膜损伤。此外，辐射诱导的ROS通过半胱天冬酶活化和聚（ADP-核糖）聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］裂解的线粒体途径可触发成骨细胞凋亡，并抑制成骨细胞分化，从而导致放射性骨坏死。

H2可抑制氧化应激诱导的亲环蛋白D-腺苷酸核糖转运蛋白1-p53 复合物的线粒体关联、半胱天冬酶活化、聚（ADP-核糖）［poly（ADPribose），PAR］裂解和成骨细胞凋亡；同时，其可激活Nrf2抗氧化信号，增强成骨细胞分化，促进辐射后颌骨的骨修复和再生。对于化疗诱导的口腔黏膜损伤，H2主要是通过抑制氧化应激对黏膜的直接损伤和减少转录因子（如NF-κB）的活化以减少炎症因子产生来进行治疗的。相关研究表明，H2能够在不影响抗肿瘤作用的情况下减轻放化疗相关副反应，改善患者的生活质量。

综上，H2通过多种机制在舌癌的治疗及放化疗副反应的防治中展现出显著效果，不仅能够有效清除ROS，抑制肿瘤细胞增殖，还能减少放化疗引起的氧化应激和炎症反应。这些研究成果均为分子氢的临床应用提供有力支持。

2. 4 颌面部外伤

伤口愈合为基本的生物过程，过度的炎症和氧化应激可能导致愈合延迟。H2能够上调Nrf2通路，导致HO-1和NQO-1等抗氧化防御基因的表达增加，降低伤口局部和全身促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的含量，上调组织中与伤口愈合相关因子（如血管内皮生长因子、转化生长因子-β和碱性成纤维生长因子）表达。此外，H2可增强干细胞活力及增殖能力，促进胶原蛋白合成，进而帮助伤口愈合；但其在口腔方面的研究还需进一步深入。相关研究指出，在动物模型中富氢水可加速和改善口腔腭部伤口的愈合。

综上，分子氢在促进颌面部伤口愈合方面具有一定潜力；其可通过调节Nrf2通路及其他相关因子，减少氧化应激和炎症反应，增强干细胞活力和胶原蛋白合成，来进一步加速伤口的修复与再生。然而，仍需更多的临床研究来验证其在口腔领域的实际应用效果。

2. 5 颌面神经痛

颌面神经痛是指影响面部和下颌区域的三叉神经及其分支的神经性疼痛，H2可缓解相关疼痛。在三叉神经痛中，ROS和炎症介质可直接致敏和激活伤害性神经元，导致外周和中枢致敏，且神经中的脱髓鞘和三叉神经纤维损伤会进一步加剧神经疼痛。H2除可直接清除ROS和抑制促炎细胞因子产生外，还可抑制NLRP3炎症小体激活和微胶质炎性凋亡，预防慢性神经炎症进展，减少神经脱髓鞘，进而降低神经损伤风险，减缓相关疼痛。

此外，瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）通道（如TRPV1和TRPA1等）是伤害感受器中冷热、机械和化学刺激的关键换能器；H2可通过减少氧化应激来调节TRP通道活性及表达，改变与疼痛传导有关的离子通道及受体，进而降低伤害性神经元的兴奋性，并缓解神经性疼痛。研究发现，纳米硅（Si）能够在肠道碱性环境中安全持续地生成H2，并通过激活NLRP3-caspase1-GSDMD通路有效调控小胶质细胞活动，从而有效抑制三叉神经痛相关的炎症症状。

综上，分子氢在缓解颌面神经痛方面具有一定潜力，其可通过抑制NLRP3炎症小体激活、减少氧化应激、调节TRP通道活性和表达等机制有效减少神经损伤和神经性疼痛。然而，仍需进一步临床试验研究，以全面验证其效果和安全性。

3. 结语

分子氢具有抗氧化、抗炎及细胞信号调节作用，在口腔疾病的治疗中具有巨大潜力。但目前的研究主要局限于细胞层面，相关的动物实验和临床试验较少，需进一步研究来充分阐明其作用机制，优化给药方法，以及建立标准化的临床方案。大规模临床试验和长期研究对检验其治疗的有效性、安全性和一致性至关重要。

来源：党清清,韩冰,金玲,等.分子氢在口腔疾病治疗中的作用研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2025,18(01):115-119.DOI:10.19538/j.kq.2025.01.019.

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