作者：程守正，李太文，赵蕾，四川大学华西口腔医院牙周病科

牙周炎是以菌斑为始动因子的炎症性疾病，可造成牙周结缔组织炎症破坏和牙槽骨吸收，最终可导致牙齿脱落。2018年发布的第4次全国口腔健康流行病学调查结果显示：我国35~44岁组、55~64岁组、65~74岁组被调查人群中牙周炎的检出率分别为33.2%、69.9%和74.2%，提示牙周炎是我国成人最常见的口腔疾病之一。

损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP） 是因创伤或感染等原因而损伤、激活或死亡的细胞所释放的具有免疫调节活性的细胞内分子，通过与模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR） 相互结合，从而激活先天免疫反应，在机体的免疫调节过程中发挥重要作用。

DAMP中的中性粒细胞细胞外陷阱（neutrophil extracellulartraps，NET）、高迁移率族蛋白1 （highmobilitygroup box 1，HMGB1）、S100 蛋白家族（S100 proteins） 成员——S100A8和S100A9等在牙周炎免疫炎症反应中的调节作用已得到了广泛研究。血清淀粉样蛋白A （serum amyloid A，SAA）是一类高度保守的急性期反应蛋白，主要由肝细胞产生。

与其他急性期反应蛋白不同，SAA的血清浓度可在炎症反应的早期（24~48 h） 迅速增加至1 000倍以上，使得SAA可作为包括类风湿性关节炎、心血管疾病、肿瘤或病毒感染在内的多种炎症相关疾病的标志物，并作为一种DAMP在相关疾病中发挥免疫调节作用。SAA作为一种DAMP，可能在牙周炎的发生发展中同样扮演重要角色，本文就SAA的分类、结构、功能及其在牙周炎发病机制中作用的研究进展做一综述，以便进一步探讨牙周炎免疫相关病因学机制，为牙周炎的防治策略提供新的研究思路。

1.　 SAA 的来源、分类与结构

血清中的SAA主要由肝细胞产生，除了肝源性SAA，在人体其他组织如肾脏、皮肤、肠道等组织器官中陆续发现存在SAA的表达。人类SAA包含多种亚型，人类SAA基因家族定位在常染色体11p15.1 的150 kb 区域， 包括 SAA1、SAA2、SAA3和SAA4。SAA1和SAA2可编码急性期SAA蛋白，与炎症反应密切相关；SAA4编码一个结构性表达的SAA蛋白，是血清的正常组成成分；而SAA3一般不表达，常被认为是一个假基因。

与人类相似，小鼠也存在4个SAA基因，定位于小鼠常染色体7，其中SAA4也编码结构性表达的SAA蛋白，有别于人类的是，小鼠SAA3可在脂肪细胞和巨噬细胞等细胞中编码SAA蛋白。SAA1和SAA2都包含关键转录因子的特异性识别序列，能够在与核因子- κB （nuclear factor kappaB，NF-κB）、白细胞介素（interleukin， IL） -1、IL-6 和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α） 的相互作用中被诱导表达。

此外，SAA还通过SAA激活序列（SAA-activating sequence，SAS） 与SAS 激活因子（SAS-activating factor，SAF） 的相关结合启动表达。当炎症细胞因子结合到细胞膜表面的相应受体后，导致后续转录因子[包括NF-κB、SAF-1、CCAAT/增强子结合蛋白（CCAAT enhancer‐binding protein，C/EBP）、阴阳1 （yin-yang-1，YY1）、激活蛋白1 （activator protein-1，AP1） 和特异性蛋白1 （specificity protein　1，Sp1） ]激活，激活的转录因子迁移入细胞核，结合到SAA基因特定启动子序列，从而促使SAA转录激活。

不同的SAA基因编码不同的蛋白质。在一级结构水平上，各型SAA蛋白是由不同数量的氨基酸残基组成的一条肽链。其中，SAA1和SAA2蛋白的完整长度为104个氨基酸残基，其序列之间的同源性超过90%。SAA4蛋白由112个氨基酸残基组成，SAA4的氨基酸序列有52%与SAA1相同。有研究在乳腺上皮细胞中实现了SAA3的转录表达，推测SAA3的完整长度可能为42个氨基酸残基。SAA的二级结构形态是由4个螺旋束（h1—h4） 和一个C端末尾所构成的锥形。螺旋束间存在一定数量的离子键和氢键以维持结构稳定。

SAA既能以单体形式存在，也能互相结合以多聚体形式存在，其中六聚体形式最为稳定。SAA蛋白的不同位点可结合不同配体并执行不同功能。具体而言，h1结合胆固醇，增强胆固醇进入细胞。在细菌感染期间，h3结合并运输视黄醇，促进免疫细胞对视黄醇的内吞和维生素A的生成，调节维生素A依赖性的适应性免疫细胞功能。

由h1和h3组成的结构可以可逆地结合高密度脂蛋白，使SAA参与介导脂质的运输，并在炎症期间充当促进分子相互作用的连接中枢。由h2和h4组成的酸性结构可与巨噬细胞等细胞表面的清道夫受体B1 （scavenger receptor class b member 1， SRB1）及其同源受体的碱性表面位点相互作用，介导SAA的内吞作用，模拟脂质隔离、去除和循环，以进行组织修复。此外，SAA的C端可结合糖胺聚糖（包括肝素和肝素硫酸盐），影响载脂蛋白功能，调节脂质代谢。

2.　 SAA 的生物学功能

SAA具有多种生物学功能。

1） 白细胞趋化作用。SAA通过对趋化因子[ （如趋化因子配体（chemokine ligand，CCL ） 1、CCL2、IL-8等） ]的诱导作用和直接趋化作用，促进白细胞（包括单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞和T淋巴细胞） 的迁移，这两种作用在SAA最低质量浓度为10 ng/mL时开始发生。

2） 调节免疫细胞的功能。SAA可以诱导巨噬细胞和中性粒细胞分泌细胞因子和趋化因子，并进一步调节适应性免疫细胞如辅助性T细胞17 （T helper cell 17，TH17） 的分化和特征性细胞因子IL-17 的表达来参与炎症反应。

3） 抗菌作用：SAA可通过与细菌外膜蛋白A相互作用、激活p38 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 通路、诱导磷脂膜内剂量依赖性离子通道形成、结合细菌胞膜外磷脂形成囊泡等机制导致细菌裂解死亡。SAA还可促进CD11c+髓系细胞对视黄醇的内吞和维生素A的生成，调节维生素A依赖性的适应性免疫细胞包括B细胞和CD4+T细胞在肠道炎症部位的募集，从而抵抗细菌感染。

4） 抗病毒作用。重组SAA通过与丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV） 外膜糖蛋白的相互作用与HCV结合，从而阻止病毒进入肝细胞。

5） 血管生成活性。与趋化活性所需的低浓度（10~100 ng/mL）相比，高浓度SAA （10~60 μg/mL） 可刺激内皮细胞增殖、黏附、侵袭和毛细血管样结构的形成。

6） 参与胆固醇转运。在严重的炎症反应中，SAA可成为高密度脂蛋白的主要载脂蛋白。SAA可能参与了高密度脂蛋白介导的胆固醇反向转运过程，即胆固醇从细胞内排出。但是目前对此的研究结果不一致，仍有待继续探究。此外，SAA还具有抑制抗体产生和抑制血小板活化的功能。SAA更多的生物学功能还有待进一步研究。

3.　 SAA 与牙周炎

3.1　 牙周炎状态下SAA表达上调

2010年Graziani等通过比较14例牙周炎患者在牙周非手术治疗3个月和6个月以及牙周手术治疗后血液样本中的SAA水平及牙周临床指标（包括深牙周袋数量、牙龈出血位点及菌斑检出位点占全口探诊位点的百分比），结果发现：血清SAA水平在牙周非手术或牙周手术治疗后24 h开始下降，下降趋势与牙周炎症减轻程度一致；尽管血清SAA水平在治疗后24 h以内有所升高，但仍明显低于基线水平，提示SAA可能与牙周炎症程度相关联。

一项招募了100名牙周炎患者和100名健康者的临床队列研究发现：相比于健康人，牙周炎患者唾液和血清样本中SAA水平较高。Ardila等发现：慢性牙周炎患者血清SAA表达水平升高（>10 mg/L） 与血清中抗牙龈卟啉单胞菌IgG2抗体水平的升高有相关性（P=0.005）。另有研究发现：牙周炎患者龈沟液中SAA蛋白含量高于健康人，且龈沟液中SAA含量与牙龈指数、临床附着丧失程度及牙周探诊深度为4~5 mm的位点数量呈正相关关系（P<0.05）。

对人体牙龈组织样本的研究显示：与正常牙龈组织相比，牙周炎患者炎症牙龈组织中SAA的mRNA表达量显著增加。与之相符的是，多篇单细胞测序研究结果均显示：与健康牙周组织相比，牙周炎患者牙龈组织中SAA1和SAA2基因表达显著升高，且牙龈组织中SAA的主要表达细胞亚群为牙龈上皮细胞和牙龈成纤维细胞。

综上说明，牙周炎状态下牙周组织局部及血清中SAA表达均出现明显的上调趋势，这提示SAA可能在牙周炎发生发展中扮演重要角色。此外，SAA在牙周炎及相关系统性疾病中的作用也值得关注。有研究发现：牙周炎合并肥胖人群[身体质量指数（body mass index，BMI） >30.0 kg/m2]龈沟液SAA水平明显高于单纯牙周炎患者、单纯肥胖者和健康人，龈沟液SAA含量不仅与牙周袋深度、出血指数，也与BMI显著相关。

另有临床研究显示：相比于单纯牙周炎患者、单纯心血管疾病患者以及健康人，牙周炎合并心血管疾病患者血清SAA含量最高，且该组患者牙周炎症面积（periodontal inflammatory surface area，PISA） 高于其余3组。动物研究显示：与单纯ApoE-/-小鼠相比， 局部涂菌造成牙周炎模型的ApoE-/- 小鼠牙槽骨吸收严重，牙龈局部SAA的mRNA表达水平上调，肝组织中SAA1的mRNA表达水平也显著上调，并出现更明显的心血管内皮细胞功能障碍。以上研究提示：SAA不仅在牙周炎状态下表达水平上调，还可能是牙周炎及其系统性疾病相关联的潜在关键介质。

3.2　 SAA可能参与牙周炎的发生发展过程

在探究健康人和牙周炎患者牙龈组织中SAA水平差异的基础上，Song等进一步使用SAA刺激牙龈成纤维细胞，发现SAA可以通过Toll样受体2 （Toll-like receptor 2，TLR2） 信号通路诱导人牙龈成纤维细胞上调促炎细胞因子IL-6和IL-8的表达。Lee等则发现：与单独使用IL-6刺激或IL-6+TGF- β 联合刺激条件下诱导的TH17 细胞相比，SAA+IL-6刺激诱导的TH17细胞显著表达标志性慢性炎症疾病相关基因， 如IL-23R、IL-1R1 和S100A4；并且在SAA和IL-6共同刺激下，SAA诱导了CD4+幼稚T细胞向TH17细胞的分化，以剂量依赖的方式诱导TH17细胞表达标志性细胞因子IL-17A和IL-17F。

有研究证实：IL-17/IL-17R复合物可诱导下游JAK-STAT通路（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription signaling pathway， JAK-STAT signaling pathway）、MAPK通路和NF-κB通路的活化，进而促进成纤维细胞、上皮细胞及内皮细胞炎症介质的产生，增强核因子κB受体活化因子配体/核因子κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand/receptoractivator of nuclear factor-κB，RANKL/RANK）的信号传导，导致破骨细胞分化成熟和牙槽骨的破坏吸收。

另有研究显示：SAA也可以刺激γδT细胞分泌IL-17，促进表达RANKL的中性粒细胞以及破骨细胞的产生，并上调破骨细胞相关促炎基因如组织蛋白酶K （cathepsin K，CTSK）、肿瘤坏死因子配体超家族成员11 （tumor necrosis factor superfamily member 11，TNFSF11） 的mRNA表达水平，进而参与骨代谢，促进骨吸收，降低骨密度。SAA参与牙周炎发生发展的潜在机制或许并不仅是通过其对适应性免疫细胞功能的调节作用，也可能是通过其对先天性免疫细胞功能的调节及趋化作用。

SAA可以增强巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用，增强其清除革兰阴性细菌的能力。SAA1可通过甲酰肽受体样1 （formyl peptide receptorlike-1，FPRL1） /甲酰肽受体2 （formyl peptide receptor，FPR2） 诱导白细胞趋化。除了直接趋化树突状细胞外，SAA1还通过FPR2诱导IL-8等趋化因子的产生，并与其诱导的趋化因子协同趋化中性粒细胞和单核细胞等白细胞， 参与炎症反应。

除了FPR2介导的白细胞的诱导趋化作用之外， SAA1还通过FPR2诱导创伤环境下上皮细胞的迁移、扩散和附着，这种诱导作用可能与焦点黏附蛋白p130CAS和活性氧类（reactive oxygen species，ROS） 的产生有关，从而在上皮伤口愈合中发挥作用。此外，SAA还可诱导上皮细胞产生炎症相关细胞因子和趋化因子，如IL-8、IL-1β、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractantprotein 1，MCP-1） 以及粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor，GM-CSF） 等。由此可见，SAA可与多种受体结合，并介导组织细胞分泌细胞因子及趋化因子，继而调节免疫细胞功能，参与牙周炎症反应。

综上，牙周炎状态下，SAA可能在炎症牙龈组织内大量表达，并通过诱导非免疫细胞表达细胞因子和趋化因子，通过促进免疫细胞向炎症部位趋化和调节免疫细胞分化等作用，参与牙周炎的发生发展，但目前SAA调控牙周炎的机制网络仍不甚清晰。

来源：程守正,李太文,赵蕾.血清淀粉样蛋白A与牙周炎相关性的研究进展[J].国际口腔医学杂志,2025,52(01):117-122.