尽管目前已有很多种降压药物可应用于临床，但仍有相当比例的高血压患者的血压仍难以控制，尤其是难治性高血压（RHTN）患者。肥胖是RHTN的一个关键且可修饰的危险因素，约56%-91%的RHTN患者合并超重或肥胖。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是一种新型的降糖药物，其不但可以降低患者体重，还可降低患者血压，改善超重或肥胖人群的心血管结局。

目前，利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽已获批用于超重或肥胖人群的长期体重管理。其中，替尔泊肽作为GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂，在减重和降压治疗方面或优于作用于单一受体的GLP-1 RAs，但目前尚缺乏直接评估GLP-1 RAs或GLP-1/GIP双受体激动剂在RHTN管理中疗效的研究。本文汇总了基于GLP-1的治疗策略在合并超重或肥胖的难治性高血压患者中的疗效。

概述

高血压是引起卒中、心衰等心脑血管事件的主要风险因素之一。资料显示，10%~30%的高血压患者可能会发展为RHTN，从而显著增加患者的心脑血管事件风险。

RHTN是指同时服用3种不同类型降压药（含长效钙通道阻滞剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂和利尿剂），且每种药物均为最大剂量或最大耐受剂量，血压仍然未达到目标水平（成人患者的目标水平为<130/80 mmHg）的高血压患者。在确诊RHTN前，需除外用药依从性差、用药剂量不恰当或为除外白大衣效应的患者。

RHTN的危险因素包括年龄、肥胖、慢性肾脏病（CKD）、种族和糖尿病。其中，肥胖是一种重要且可控的危险因素；其不仅与降压药物治疗依从性差，还与心血管疾病风险增加相关。

肥胖与RHTN之间的联系

超重或肥胖，尤其是内脏脂肪的积累，与RHTN之间的病理生理联系较为复杂，且许多机制尚未完全阐明。涉及的主要机制包括：

➤高醛固酮血症：在约20%的RHTN患者中可观察到醛固酮水平异常升高。

➤全身炎症：或与肥胖相关的炎症反应相关。

➤肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性增加：RAAS过度激活或导致血压升高。

➤交感神经系统过度激活：交感神经系统过度活跃或导致血压升高。

➤氧化应激：在肥胖个体中常见的氧化应激或对血管健康产生负面影响。

➤胰岛素抵抗：肥胖常伴随胰岛素抵抗，或导致血压调节机制紊乱。

一项横断面分析（2170例）显示，在RHTN患者中，体重指数（BMI）与24小时尿醛固酮水平呈正相关。对于肥胖和高血压个体，减重可以降低血浆醛固酮浓度和收缩压（SBP）。动物模型试验表明，瘦素（一种脂肪因子）可以增加交感神经活性，并可能独立于全身RAAS，直接调节肾上腺醛固酮分泌。

此外，在内脏脂肪增加的个体中，通常可观察到胰岛素抵抗和氧化应激，肥胖引起的胰岛素抵抗或导致RAAS和交感神经系统过度激活；从而导致钠排泄受损、肾脏钠保留增加和细胞外体积扩张。这些过程的失调最终可能导致RHTN进展。

RHTN当前药物治疗

螺内酯是一种类固醇盐皮质激素受体拮抗剂，可作为RHTN治疗的第四线治疗药物。PATHWAY-2试验表明，与β受体阻滞剂比索洛尔、α受体阻滞剂多沙唑嗪及安慰剂相比，螺内酯在降低RHTN患者的血压方面具有显著优势。具体而言，螺内酯降低SBP的疗效较比索洛尔多4.5mmHg，较多沙唑嗪多4.0 mmHg，较安慰剂多8.7 mmHg。

然而，螺内酯的使用受限于其剂量限制性副作用，包括高钾血症和男性乳腺发育等；从而促使学者探寻可用于RHTN患者治疗的新型第四线药物。鉴于此，有学者认为，针对RHTN患者，与其依赖新型第四线降压药物，不如采用基于GLP-1的体重管理策略。

针对RHTN的减重目标

多项研究已经证实，对于高血压患者来说，通过改变饮食和生活方式、药物治疗以及减肥手术来实现体重减轻，可以有效改善血压控制。这些方法提供了多种途径来帮助高血压患者降低血压，从而减少心血管风险。

1.生活方式改善

对于高血压患者，可进行包括减重、低热量饮食、减少饮食中钠和酒精摄入、增加体力活动等在内的生活方式干预措施。对于RHTN患者，虽然生活方式相关非药物治疗策略的有效性证据有限，但同样适用。

TRIUMPH试验评估了生活方式改变对RHTN患者的影响。研究显示，在进行为期4个月的强化饮食咨询、行为体重管理和运动后，即使适度的BMI降低（-2.3 kg/m²）也与SBP（-12.5 mmHg）和DBP（-5.9 mmHg）显著降低相关。除此之外，TRIUMPH试验还显示，通过生活方式改善获得的血压降低与加用第4种降压药物的疗效相当。

2023年的一项初步研究（50例）评估了强化生活方式干预对RHTN患者血压降低疗效的影响。动态血压监测（ABPM）数据显示，在6个月时，24 h SBP平均降低-14.0 mmHg，DBP平均降低-8.5 mmHg；同时降低BMI水平、药物负担和心血管风险标志物。然而，这些研究未能提供单独进行生活方式干预可维持RHTN患者长期体重减轻的数据。

2.药物干预

目前，尚未专门在RHTN患者中进行针对体重管理药物的检测，但已有证据显示这些干预对高血压患者有效。

2021年，Cochrane发表的荟萃分析评估了药物减重对高血压患者（BMI≥27 kg/m²）的长期影响。该荟萃分析共包括6项随机对照试验（RCTs），涉及12724例患者，随访时间从6到13个月不等。研究结果显示，与安慰剂相比，奥利司他可显著降低患者的SBP（2.6 mmHg）和DBP（2.0 mmHg）；苯丙胺/托吡酯同样可降低患者的SBP（ 2.0~4.2 mmHg）和DBP（1.3~1.9 mmHg）。

2024年，一项包含31项RCTs的网络荟萃分析，共纳入35458例参与者。研究显示，与安慰剂相比，基于GLP-1的治疗策略可显著降低超重或肥胖患者的血压。其中，替尔泊肽可使患者SBP最大降低6.45 mmHg，可使DBP最大降低3.64 mmHg。这些发现表明，基于GLP-1的药剂可能对降低血压有显著效果，尤其是在超重或肥胖的个体中。

（1）基于GLP-1的体重管理策略

GLP-1RAs可通过模拟GLP-1的生理效应，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖生成。在口服葡萄糖摄入后可触发胰岛素分泌，增加下丘脑饱腹感，并延迟胃排空。这类药物最初被开发用于控制2型糖尿病患者的血糖，之后发现其还具有显著的减重疗效。

2014年，美国食品药品管理监督局（FDA）批准了GLP-1 RAs利拉鲁肽作为进行生活方式改善的辅助手段用于体重管理。目前，仅有三种基于GLP-1的药物（利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽）被批准用于无糖尿病且至少合并1种相关并发症（如高血压）的肥胖或超重高风险患者（BMI ≥ 27 kg/m²）的管理。

（2）基于GLP-1的治疗方案的降压效果

GLP-1治疗方案的降压效果不仅限于体重减轻，而是通过多种机制发挥作用。这些机制包括：

➤对中枢神经系统的作用：GLP-1受体激活能够减少自发性高血压大鼠的交感神经活动，通过激活脑干儿茶酚胺神经元来降低血压。

➤对外周神经系统的作用：GLP-1受体激动剂能够抵消外周神经系统中与交感神经过度活跃相关的GLP-1受体活性降低，从而降低血压。

➤对肾脏的作用：GLP-1受体激动剂可抑制近曲小管的Na⁺/H⁺交换体3型（NHE3），增加近曲小管的液体流量与输送到远曲小管的钠负荷，从而增加集合管中尿钾排泄，从而有助于降低血压。

➤对血管的作用：GLP-1受体激动剂能够抑制局部RAAS，并抵消血管紧张素II对肾脏的作用，促进血管舒张。

GLP-1受体激动剂的这些疗效至少部分独立于减重效果，表明GLP-1治疗方案可能为超重或肥胖个体RHTN管理提供了一种潜在的替代方案。

（3）来自RCTs的证据

GLP-1受体激动剂在超重或肥胖个体中显示出降低血压和改善心血管结局的潜力。

利拉鲁肽是首个获批用于慢性体重管理的GLP-1受体激动剂。针对肥胖和糖尿病前期患者的SCALE研究显示，与安慰剂相比，56周时治疗组患者的体重减轻5.6 kg，且与心血管代谢风险因素的降低相关，包括腰围、SBP和DBP。荟萃分析也表明，利拉鲁肽能降低BMI、SBP和DBP。

STEP-1试验显示，在68周时，司美格鲁肽组患者的体重减轻12.4%，SBP和DBP显著降低。在高血压患者中，司美格鲁肽还可减少降压药物的应用数量。荟萃分析提示，司美格鲁肽对血压降低的影响更大。SELECT试验还进一步证实了司美格鲁肽可降低主要不良心血管事件（MACE）风险。

SURMOUNT-1试验显示，GLP-1和GIP双重受体激动剂替尔泊肽可实现高达20.1%的体重减轻。其子试验还显示，替尔泊肽可显著降低患者的24 h血压，可使SBP降低7.4~10.6 mmHg；且其降压效果部分独立于减重。

除此之外，GIP/GLP-1/GCG三受体激动剂Retatrutide和GLP-1/GCG双重受体激动剂JNJ-64565111也初步显示出较好的减重和降压效果。

总体而言，上述研究表明，GLP-1受体激动剂不仅可有效减重，还可显著降低血压和心血管事件风险，尤其是在超重或肥胖个体中。

（4）基于GLP-1疗法的依从性和药物负担

基于预期，靶向GLP-1的疗法也能减少RHTN患者的用药不依从性。一项包含24项研究和68313例患者的荟萃分析显示，在RHTN患者中降压药物不依从性的患病率为31.2%；根据不同的评估方法，降压药物不依从的患病率从3.3%到86.1%不等。相反，STEP-1、SELECT和SURMOUNT试验显示，进行GLP-1受体激动剂治疗的超重或肥胖患者的依从率高达81%。与标准的降压药物不同，针对GLP-1受体的治疗策略可提供减重和降低血压的双重益处，从而吸引更多患者。此外，替尔泊肽或司美格鲁肽每周注射一次，较口服用药更为方便，负担更小。

基于GLP-1的疗法还能减少患者对降压药物的依赖。通常，RHTN患者需要每天服用5~6种降压药物，从而增加了药物相互作用的风险。目前已证实，替尔泊肽和司美格鲁肽与超重或肥胖且罹患高血压个体的降压药物数量减少相关，同时可维持血压水平的降低。这些发现表明，基于GLP-1的疗法可减轻RHTN患者的治疗负担，改善药物依从性和血压控制。

3.减重手术

减重手术，特别是Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB），对肥胖和高血压患者有显著影响。在GATEWAY试验中，100例患者被随机分配到RYGB加药物治疗组或单纯药物治疗组。5年后，RYGB组中86.5%的患者的降压药物使用率降低≥30%，而药物治疗组仅降低12.5%。尽管两组患者在平均24h SBP和DBP上没有显著差异。此外，RYGB组中有46.9%的患者停止降压药物治疗，而单纯药物治疗组仅2.4%的患者停止了降压药物治疗。RYGB组患者的RHTN患病率从基线的10.0%降低到5年后的0%，单纯药物治疗组则没有明显变化。然而，由于减重手术的侵入性和高并发症风险，它仅适用于严重肥胖的患者（BMI≥40 kg/m²），可能的并发症包括边缘性溃疡、胃瘘、小肠梗阻、倾倒综合征、营养并发症以及B12、铁和钙的缺乏。

结语

基于GLP-1的疗法为超重或肥胖的RHTN个体提供了一个有希望的治疗选择。首先，GLP-1 RA辅助减重可能在RHTN个体中导致更显著的血压降低，因为他们通常在基线时血压水平较高。其次，这种疗法也可能改善超重和肥胖的RHTN个体的心血管结局，降低心血管风险，并可能改善其生活质量。第三，其应用或可改善RHTN个体的药物依从性。最后，基于GLP-1的疗法对减重和血压的影响或与减少药物负担相关。

未来仍需设计强效证据以评估基于GLP-1的治疗策略在超重或肥胖RHTN个体中的疗效、安全性和长期心血管影响。评估GLP-1激动剂停药或体重恢复后血压降低是否会持续，以及血压降低的疗效是否独立于减重，将是有价值的。此外，应该探究基于GLP-1的疗法与常用降压压药物在RHTN个体中的组合使用，以测试其简化降压管理的潜力。

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