本文经饶慧瑛教授审核授权发布，未经允许请勿转载。

导读

慢性乙型肝炎（chronic hepatitisB，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的全球重大公共卫生问题，乙肝治愈是世界的共同目标。在近期结束的第13届全国疑难及重症肝病大会上，北京大学人民医院饶慧瑛教授以《深入解读慢性乙型肝炎功能性治愈》为题进行了学术报告。医脉通特将报告内容进行整理，以飨读者。

一、功能性治愈的定义与标准

CHB的功能性治愈是以HBsAg清除为主要指标之一的重要治疗目标，其具体标准近年来随着对乙肝治疗的探索与了解的加深而逐步完善。作为乙肝新药临床试验的主要终点，功能性治愈的最新定义强调各项指标持续至停药后24周。

二、功能性治愈常见问题的思考

对于临床常见的关于乙肝功能性治愈的四个问题，饶慧瑛教授对其进行了思辨与解读，为临床实践提供参考。

1.HBV DNA定量检测结果判定：LLOD or LLOQ？

在CHB诊疗中，HBV DNA 定量检测是评估病情、指导治疗的重要指标。HBV检测下限（LLOD）与定量下限（LLOQ）是HBV DNA 检测两个技术参数，但临床存在使用混乱的现象，厘清二者差异对临床决策至关重要。

HBV DNA定量检测试剂有LLOD和LLOQ之分，LLOD是指可检测到最低的扩增信号，但无法定量；LLOQ是指检测到最低的可定量下限。

中国慢性乙型肝炎防治指南（2022版）指出：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBV DNA检测方法（定量下限为10～20 IU/mL）。

临床上采用LLOQ作为启动治疗、乙肝自然史、功能性治愈、病毒学应答、LLV、VLLV的标准。

AASLD-EASL指南也推荐使用HBV DNA<LLOQ来定义功能性治愈：

基于PCR的检测方法偶尔可检测到HBV DNA，但在HBsAg清除后，HBV DNA通常<LLOQ（即<10 IU/mL）。因此，AASLD-EASL指南专家组建议，使用HBV DNA<LLOQ而不是检测不到来定义功能性治愈和部分治愈，允许偶尔短暂性地检测到HBV DNA。

2.HBsAg：0.05 IU/mL？是否要有抗-HBs？

HBsAg是判断乙肝功能性治愈的重要指标。当前主流基于化学发光技术的 HBsAg 试剂最低检测限（LOD）一般为0.05 IU/ml，高敏试剂 LOD 可达0.005-0.0005 IU/ml。HBsAg清除能促进免疫功能异常的恢复，进而促进残留病毒的清除，包括cccDNA和整合HBV DNA。高敏HBsAg试剂应用有助于进一步缩短急性HBV感染的诊断窗口期，提高隐匿性HBV感染的检出率，也对功能性治愈的标准提出了新挑战。

那么在功能性治愈中，是否有必要使用高灵敏HBsAg来确证HBsAg清除？对此，Prof. ANNA LOK认为，鉴于HBV不太可能从慢性感染者身上根除，微量的HBsAg可能会继续释放到循环中，其中一些可能来自整合HBV DNA；进一步的数据支持基于目前检测方法确证的HBsAg清除率持久性高（>95%）（检测2次，间隔至少24周，HBsAg < 0.05IU/ml），可能没有必要寻求更高灵敏的HBsAg检测方法。香港大学袁孟峰教授团队开展的一项研究结果也进一步支持Prof. ANNA LOK的观点。结合以上，当前的证据支持HBsAg<0.05 IU/mL作为功能性治愈的标准。

而从短期来看，治疗结束时抗-HBs≥100 IU/ml可减少停药后48周的HBsAg复阳率。但从长期来看，抗-HBs血清学转换对HBsAg清除的持久性没有影响或影响不大：

·AASLD-EASL指南指出，功能性治愈的定义不需要抗-HBs指标，因为在目前批准疗法进行的长期随访中，伴或不伴抗-HBs的患者中有90%以上保持了HBsAg清除。

·一项香港的队列研究结果显示，在NA诱导HBsAg清除的患者中，伴或不伴抗-HBs患者的5年确证HBsAg清除率相似（95.2% vs 96.2%，p=0.946）。

·Prof. ANNA LOK认为，抗-HBs血清学转换可能有助于维持HBsAg清除，但不是至关重要的，而且功能性治愈定义中不应要求该指标，因为在HBsAg首次变为不可测时，仅有<50%的患者可检出抗-HBs。

3.为什么HBsAg清除后NA巩固治疗至少24周？

CDE及乙肝指南推荐，实现HBsAg清除后NA巩固治疗至少24周。证据表明，实现HBsAg清除后NA巩固治疗至少24周有助于维持持久性：

·一项中国香港的队列研究，利用香港医院管理局数据，纳入2000年1月1日至2016年8月31日期间所有HBsAg阳性受试者（n=4080），收集NA使用情况、肝脏生化学指标、HBsAg和抗-HBs数据，主要终点是确证HBsAg清除率。旨在研究抗-HBs和巩固治疗时间对HBsAg清除持久性的影响。研究结果显示在接受NA巩固治疗<6个月的146例患者中，7例（4.8%）出现HBsAg阳转；接受NA巩固治疗≥6个月的151例患者中有3例（2.0%）出现HBsAg阳转，而巩固治疗≥12个月的患者中没有出现HBsAg阳转。

4.乙肝患者真的能停用所有药物吗？

国内外指南指出，满足以下条件的CHB患者可以考虑停用NAs药物。此外，循证发现，停药24周后再次检测HBsAg清除（功能性治愈）患者的持久性高，长期HBsAg清除率（9.6年）达95%。

此外，关于乙肝患者的停药，需要注意的是“停药≠不管”，CHB患者停药后仍需要加强随访和管理。

·治疗结束后对停药患者进行密切随访的目的：评估抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病进展以及肝细胞癌（HCC）的发生。

·不论患者在抗病毒治疗过程中是否获得应答，在停药后前3个月内应每月检测1次肝脏生物化学指标、乙型肝炎血清病毒学标志物和 HBV DNA 定量；之后每3个月检测1次，1年后每6个月检测1次。

·无肝硬化的患者需每6个月行1次腹部超声检查和甲胎蛋白检测等；肝硬化患者需每3个月检测1次，必要时做增强CT或增强MRI以早期发现HCC。

三、功能性治愈药物的探索

目前，包括病毒靶向药物和免疫调节药物在内的功能性治愈药物正在探索中。然而，单药方案的新药研究多以失败告终，较难达到功能性治愈。相比之下，联合治疗方案展现出一定潜力。以ASO和SiRNA为代表的小核酸药物研究进展较快，联合免疫调节剂或其他药物，有望提高HBsAg清除率和清除持久性，未来仍需更多临床研究验证其疗效、安全性和最佳联合方案。

结语

近年来，CHB功能性治愈在定义、诊断监测与治疗等方面已取得丰富成果。未来将进一步优化治疗策略，加强联合治疗等研究，积极探索更具突破性的治愈方案。我们坚信，通过不懈的努力和创新，乙肝治愈有望如丙肝治愈一般，从梦想照进现实，以加快乙肝消除进程，早日实现世界卫生组织提出的消除病毒性肝炎作为公共卫生危害的目标。

饶慧瑛 教授

北京大学人民医院主任医师、二级教授、博士研究生导师

北京大学肝病研究所所长

北京大学人民医院感染与肝病中心副主任

丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室副主任

非酒精性脂肪性肝病诊断北京市国际科技合作基地负责人

中华预防医学会促进消除病毒性肝炎工作委员会副主任委员

中华医学会肝病学分会委员、脂肪肝学组副组长

北京医学会肝病学分会副主任委员、丙型肝炎学组副组长

北京中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员

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