前言

维生素D缺乏在慢性肾脏病（CKD）患者中较为普遍，且与不良预后相关。现行临床实践指南建议对CKD患者采用与普通人群相同的营养性维生素D补充方案。然而近期针对普通人群的大规模临床试验显示，补充维生素D对骨骼或非骨骼结局均无显著获益，这一结论引发了肾脏病学界对CKD患者补充维生素D必要性的重新审视。

当前关于CKD患者维生素D的监测指标、目标水平及联合用药方案等问题仍需进一步探讨。基于此，欧洲肾脏协会（ERA）和欧洲儿科肾病学会（ESPN）成立专家小组，制定了该共识，旨在为各阶段CKD患者提供维生素D管理的临床指导。

问题1：当前普通人群维生素D补充建议是什么？

1.1 健康状态下的维生素D代谢

维生素D主要以胆钙化醇（D₃）和麦角钙化醇（D₂）的形式存在，人体主要通过皮肤紫外线照射合成D₃，而日常饮食中摄入量较少。维生素D代谢过程需经肝脏CYP2R1酶转化为25(OH)D，再通过肾脏或其他组织中的CYP27B1酶活化为1,25(OH)₂D，同时CYP24A1酶负责降解代谢（图1）。研究表明，这些酶的活性受多重因素调控：肝脏CYP2R1受代谢状态影响，肾脏中CYP27B1主要受刺激甲状旁腺激素（PTH）和胰岛素样生长因子-1以及抑制成纤维细胞生长因子23（FGF23）和1,25(OH)₂D本身的调节（图2），肾外组织中CYP27B1则具有组织特异性且可被炎症激活。维生素D代谢物主要通过DBP蛋白运输，其中游离形式可直接作用于细胞。值得注意的是，虽然传统观点认为1,25(OH)₂D仅由肾脏产生，但最新证据表明肾外组织在出现肾功能障碍时也能维持1,25(OH)₂D血液水平。

图1 维生素D代谢概述

图2 肾脏维生素D代谢机制

1.2 普通人群维生素D补充目标

婴幼儿需每日补充400-600IU维生素D且持续数年，成年人尤其是老年人和孕妇也需要补充维生素D，但目前对25(OH)D的理想最低浓度尚未形成统一标准，不同人群推荐剂量差异较大（200-2000IU/天）。指南推荐25(OH)D水平应维持在75nmol/L（30ng/mL）以上，不低于30nmol/L（12ng/mL）。研究表明，维生素D缺乏（<30nmol/L）会显著增加儿童佝偻病和成人骨软化症风险，同时降低肠道钙吸收。

1.3 CKD患者的维生素D代谢

CKD患者维生素D缺乏机制：富含维生素D的食物摄入减少；因日照不足或皮肤病变导致皮肤内源性维生素D3合成减少；FGF23介导的维生素D分解代谢增加；经肾脏或透析液排出的维生素D增多。

1.4 肾移植受者的维生素D代谢

尽管近年来临床提高了对补充维生素D的关注度，但肾移植术后维生素D缺乏仍普遍存在。纵向研究表明，移植后短期内25(OH)D水平会出现短暂下降，这可能与日照不足导致皮肤维生素D合成减少、糖皮质激素导致肝脏25-羟化酶活性受损或FGF23介导降解增加有关。随着肾功能恢复、PTH和FGF23水平逐步降低，移植3个月后1,25(OH)₂D水平会快速上升。值得注意的是，术前维持25(OH)D含量的患者在移植早期1,25(OH)₂D水平增幅更大。

问题2：维生素D检测与监测有哪些策略？

2.1 分析学考量

在晚期CKD患者中，液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）作为25(OH)D检测的金标准，不仅能准确测定其浓度，还可同时定量24,25(OH)₂D等代谢物，为计算维生素D代谢比值提供依据。然而临床普遍采用的免疫检测法存在明显局限性，其回收率不足20%，且对维生素D2代谢物的检测一致性较差，这主要与尿毒症患者特殊的基质效应有关，导致传统临界值可能不再适用。维生素D代谢比值[24,25(OH)₂D/25(OH)D]作为潜在的功能性维生素D状态指标，会随着肾功能下降而下降，但其临床意义仍存争议，这种下降是由于CKD的功能性维生素D缺乏还是CYP24A1功能障碍尚不清楚。关于游离维生素D检测，现有计算方法基于多项未经验证的假设，且直接检测方法（ELISA法和LC-MS/MS联用平衡透析法）的结果差异显著，目前尚缺乏足够证据支持其在临床实践中的常规应用。值得注意的是，1,25(OH)₂D检测由于方法学复杂且临床价值有限，在CKD管理中并不作为常规推荐。

2.2 监测策略

鉴于维生素D缺乏导致的不良预后，监测维生素D状态至关重要。虽缺乏临床试验指导，但建议CKD G2-5D患者初诊及每年检测25(OH)D。因补充剂类型/剂量、肥胖、蛋白尿等因素均会影响25(OH)D水平，调整补充方案后3个月复查可评估疗效。目前证据不支持常规监测1,25(OH)₂D、游离维生素D或代谢比值。

问题3：补充维生素D对CKD患者骨矿物质代谢是否有益？

3.1 维生素D补充与CKD患者的PTH控制

维生素D缺乏是继发性甲状旁腺功能亢进的确切诱因，这一影响在CKD患者中同样存在。研究证实补充维生素D能显著降低CKD G3-4期患者的PTH水平，其中当25(OH)D浓度超过75nmol/L时效果更为显著。值得注意的是，不同维生素D制剂（胆钙化醇、麦角钙化醇、骨化二醇）的疗效存在差异，麦角钙化醇的PTH抑制作用相对较弱，而缓释骨化二醇虽有效但需要极高的25(OH)D水平。在CKD早期患者中，维生素D补充对预防甲状旁腺功能亢进具有潜在价值，儿童研究显示其可延缓甲状旁腺功能亢进发生，成人研究则表明其疗效与活性维生素D制剂相当。对于CKD G5-5D期患者，维生素D对PTH的影响不如早期阶段确定，可能受活性维生素D制剂或拟钙剂治疗的干扰，但维持充足的维生素D水平仍具临床意义。欧洲儿科肾病学会建议将CKD G2-4期儿童的25(OH)D水平维持在75nmol/L（30ng/mL）以上，以延缓甲状旁腺功能亢进的进展，这一建议也得到了临床研究的支持，显示较高25(OH)D水平与更低PTH水平相关。

3.2 CKD患者补充维生素D与骨骼结局的相关性

补充维生素D可能通过促进肠道钙吸收和抑制继发性甲状旁腺功能亢进来间接改善骨骼健康，也可能直接影响骨矿化过程。然而，关于补充维生素D能否降低CKD患者骨折风险仍存在争议。现有研究显示，在CKD早期患者中，维生素D联合钙剂治疗对骨密度有积极影响；而在透析患者中，高剂量维生素D补充仅显示出改善骨密度的微弱趋势。虽然维生素D缺乏与骨矿化缺陷明确相关，但目前尚缺乏针对当代CKD患者补充维生素D对骨组织形态学影响的直接研究证据。活性维生素D制剂在改善CKD患者骨组织学方面的效果已被证实，但其独立作用仍难以明确评估。

3.3 肾移植受者的维生素D代谢、PTH控制与骨骼结局

肾移植术后维生素D不足同样会增加骨质疏松和骨代谢异常的风险。多项研究表明，维生素D补充对移植后骨骼健康具有潜在益处，临床实践证据建议肾移植受者补充维生素D至>75nmol/L以降低骨量丢失和骨折风险。相关研究显示，每日补充4000IU胆钙化醇能显著提升25(OH)D水平至100nmol/L，有效降低PTH并改善腰椎骨密度，这一效果在移植肾功能良好、基线钙或维生素D水平较低的患者中尤为明显。关于钙剂联合维生素D补充对骨密度的作用，现有研究结果尚不一致。

问题4：补充维生素D对CKD患者心血管结局及全因死亡率是否有益？

研究发现维生素D缺乏可能通过心血管组织中的维生素D受体（VDR）表达影响非矿物质代谢疾病，但在CKD患者中的研究结论尚不一致。大型临床试验显示维生素D补充未能改善心血管结局，不过另有研究表明当25(OH)D浓度低于25nmol/L时患者全因死亡风险明显上升。在心血管替代指标评估中，除个别研究观察到脉搏波传导速度（PWV）和内皮功能有轻微改善外，总体获益不明显。安全性评估方面，虽未发现高钙血症风险，但最新Meta分析显示心肾衰竭患者补充维生素D后FGF23可能出现明显升高。

问题5：CKD患者维生素D缺乏的管理与预防策略？

5.1 药物选择

临床研究证实营养性维生素D能有效提高CKD患者的血清25(OH)D水平，其中胆钙化醇在提高25(OH)D和降低PTH方面优于麦角钙化醇，这可能与后者促进维生素D3代谢物降解有关。在给药方式上，虽然口服和肌注都能增加25(OH)D浓度，但由于肌注可能引起局部不良反应，通常仅建议用于存在吸收障碍的患者，同时需注意避免通过饲管给药以免粘附在饲管上影响吸收效果。推荐在治疗3个月后复查25(OH)D水平以评估疗效。

5.2 推荐给药方案 

建议根据基线25(OH)D和体重调整胆钙化醇剂量，可采用每日/周/双周/月一次的方案。成人CKD G2-5D或移植受者：25(OH)D<75nmol/L时，推荐每日等效剂量5000-7000IU，持续12周以达到目标范围，并维持期2000 IU/日。儿童CKD G2-5D或移植受者：25(OH)D<75nmol/L时，推荐每日等效剂量3000-7000IU，持续12周以达到目标范围，维持期1000-2000IU/日（按体重调整）。避免单次剂量超过10万IU。

5.3 骨化二醇在CKD中的应用

最新研究显示，骨化二醇在成年CKD患者治疗中展现出独特优势。这种亲水性更强的维生素D类似物具有半衰期短、无需肝脏羟化等特点，与传统的麦角钙化醇或胆钙化醇相比，其剂量-反应关系更具线性、可预测性，能更快速提升血清25(OH)D水平。临床研究进一步提示，同等剂量下骨化二醇提升25(OH)D的效果可达胆钙化醇的5倍。目前欧美已批准缓释骨化二醇用于治疗CKD G3-4期患者的继发性甲状旁腺功能亢进，推荐用于25(OH)D＜75nmol/L的患者。多项试验证实，每日30-90μg缓释骨化二醇可使25(OH)D水平显著升高至125nmol/L以上，并持续降低PTH且无明显毒性。令人欣慰的是，有研究显示，缓释骨化二醇治疗的患者100%能达到25(OH)D>75nmol/L的治疗目标，显著优于传统制剂。虽然该药在纠正维生素D缺乏方面疗效确切，但其治疗成本仍明显高于传统维生素D制剂。

5.4 安全性考量

对于成人和儿童CKD患者，或者肾移植后的患者，在没有高钙血症的情况下，当血清 25(OH)D 水平高于150-200nmol/L（60-80ng/mL）时，建议暂停使用营养性维生素D补充剂。对于患有CKD且伴有高钙血症的患者，在停止维生素D补充剂之前，应检查并处理导致高钙的其他原因，包括医源性因素（使用活性维生素D化合物、高钙透析液、口服含钙药物）、与CKD相关的因素（存在三发性甲状旁腺功能亢进）以及非CKD相关的情况（恶性肿瘤、血液系统疾病、结节病、维生素A缺乏症等）。

总结

维生素D缺乏虽与CKD患者及普通人群的不良预后相关，但补充维生素D对骨骼或非骨骼结局的改善作用尚未明确。鉴于CKD患者存在独特的维生素D代谢紊乱，直接影响慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）的进展，基于当前证据，建议对CKD各阶段患者及肾移植受者进行维生素D缺乏的监测和治疗。临床实践表明，CKD患者对维生素D补充耐受性良好，但考虑到普通人群研究中的潜在风险，应避免使用超大剂量导致25(OH)D水平过高。未来研究应着重开展实用性临床试验，以明确维生素D补充对CKD患者全程管理的临床价值。

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