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镰刀菌是无处不在的丝状真菌，存在于自然界土壤、植物中，寄生于动物体内或腐生于动植物残骸。镰刀菌属包括 300 多种系统发育不同的物种，分为 20多种物种复合体，引起人类疾病的镰刀菌属被分为七种复合体：茄病镰刀菌种复合体（Fusarium solani species complex，FSSC）、尖孢镰刀菌种复合体（Fusarium oxysporum species complex，FOSC）等。镰刀菌为条件致病菌，发病取决于宿主免疫状态，局限性镰刀菌感染发生在免疫力正常的患者，以甲癣和角膜炎常见；播散性感染仅发生于免疫受损的患者。播散性镰刀菌病伴有播散性皮肤病变、血培养阳性等，危险因素包括长期粒细胞缺乏，免疫抑制剂和器官移植等，异基因造血干细胞移植中镰刀菌感染的发生率为0.5%~2.0%，治疗困难，病死率高，预后极差。

本期，医脉通特邀解放军总医院血液病医学部李菲医生分享1例患者单倍体造血干细胞移植早期合并播散性镰刀菌病的诊治经过，通过特征性皮损、血mNGS检测早识别，结合粒细胞缺乏期发热及皮损、尿mNGS及便培养结果得以早诊断，及时给予目标治疗，获得良好疗效，随访至今移植后3年4个月病情稳定。以提高临床医生对该病的认识，减少误诊和漏诊。

临床资料   

一般资料

患者，男性，26 岁，因“确诊急性髓系白血病 20 个多月，复发10天”就诊。2019年10月以双下肢出血点伴乏力起病，血常规：白细胞 2.71×10⁹ /L，血红蛋白85 g/L，血小板110×10⁹ /L。骨髓形态：骨髓增生活跃，原始幼稚细胞占57%；流式：异常髓系原始细胞占 87.27%；染色体：46，XY，del（8）（q22）[5]/46，XY[5]；二代测序：CEBPA 双突变 突变率 44.02%及 43.61%，DNMT3A突变率47.87%，IKZF1 突变率1.69%，MSH6突变率50.69%，WT1突变率47.47%。

明确诊断为急性髓系白血病 CEBPA双突变 低危。当地于2019年10月18日行 IA 方案诱导化疗，化疗后复查骨穿形态 CR，免疫分型：幼稚髓系细胞占 0.628%。此后行IA、HAA方案7周期化疗，形态持续 CR，2 疗程化疗后免疫分型转阴并持续阴性。

2021年6月23日就诊我科行骨穿示：髓系原始细胞分布不均，平均占 6%；免疫分型检出5.2%的表型异常的幼稚髓系细胞；WT1定量2.1%。2021年7月5日复查骨穿：髓系原始细胞平均占 9.2%；免疫分型幼稚细胞占 12.4%；二代测序：WT1 突变率 2.9%，CEBPA 双突变，DNMT3A 突变率 47.3%。明确诊断急性髓系白血病复发。2021年7月12日给予 DCAG+维奈克拉方案化疗，2021年8月10日复查骨穿形态 CR2；免疫分型：幼稚髓系细胞占 0.14%；WT1定量0.05%。2021年 8 月 21 日给予 DCAG+维奈克拉方案化疗，2021年9月16日复查骨穿形态 CR2；免疫分型未检出残留白血病细胞；WT1定量0.045%。

2021年10月于我科行单倍体造血干细胞移植，供者为堂哥，31 岁，HLA 配型6/12 相合，群体反应性抗体（panel reactive antibodies，PRA）阴性，血型 O（+）供O（+），造血细胞移植合并症评分（hematopoietic cell transplant comorbidity index，HCT-CI）0 分，预处理方案为改良白消安/环磷酰胺+兔抗人胸腺免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte globulin，ATG），予泊沙康唑一级真菌预防，复方新诺明预防卡氏肺孢子菌，环孢素、吗替麦考酚酯及甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病 （graft versus host disease，GVHD）。2021年10月20日、2021年10月21日回输外周血造血干细胞，MNC 9.46×108 /kg，CD34+ 3.23×106 /kg，正15d粒系植入，正33d血小板植入。

负 2 d 粒缺发热，体温 39℃，亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗后体温正常；零一天阴囊皮肤脱皮，零二天腹泻伴发热，体温 38℃，3次黄色稀糊样便 850 ml，出现肛裂及阴囊皮肤破损，白细胞 0.03×109 /L、C反应蛋白10.4 mg/dl、降钙素原0.31 ng/ml、血清（1-3）-β-D葡聚糖检测（G试验）阴性、半乳甘露聚糖（Galactomannan，GM）试验阴性，加用万古霉素抗感染治疗体温好转，波动在 37.0~37.5℃之间；正8d再次发热，体温最高 39.3℃。

检查

体格检查：阴囊皮肤点状黑痂（图 1A），躯干及四肢出现暗红色丘疹，高出皮肤，中心硬结，触痛（图 1B）。

图1 镰刀菌感染皮损 A：正8d阴囊皮肤破损及黑痂形成；B：正9d上肢皮损，突出皮肤，中心硬结，触痛

实验室检查：白细胞 0.11×109 /L、C反应蛋白15.8 mg/dl、降钙素原 0.26 ng/ml、G试验397.7 pg/ml，GM试验持续阴性。

组织微生物科、皮肤科、呼吸科等多学科MDT讨论。完善血mNGS回报检测出镰刀菌属，尿mNGS回报检测出镰刀菌属，便培养见菌落生长（图 2），经棉兰染色鉴定为茄病镰刀菌属（图 3）。

图2 便培养 A：沙氏葡萄糖琼脂培养基正面 25℃ 4 d；B：沙氏葡萄糖琼脂培养基背面 25℃ 4 d

图3 镰刀菌菌落（棉兰染色×800）

诊断与鉴别诊断

患者为青年男性，急性髓系白血病诊断明确，行单倍体造血干细胞移植、术后粒细胞缺乏、应用免疫抑制剂，具备高危宿主因素；患者于移植后早期出现阴囊皮肤脱皮并黑痂形成，伴有全身多发皮损；微生物学检查血、尿 mNGS 及便培养均提示镰刀菌属。根据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则（第六次修订版）》指南，患者确诊为侵袭性真菌病（播散性镰刀菌感染）。

治疗

自患者出现阴囊皮损表现，医生早期识别为真菌感染（拟诊），启动了诊断驱动治疗注射用伏立康唑（200 mg、每12小时1次）抗真菌治疗。此后血、尿mNGS及便培养结果相继回报为镰刀菌感染，明确诊断为播散性镰刀菌感染，加用脂质体两性霉素 B（200 mg/d）联合治疗。正20d因药物性肝损伤，停用伏立康唑改为泊沙康唑片（300 mg/d）治疗。正42d因药物性肾损伤停用脂质体两性霉素B。出院后持续泊沙康唑片序贯治疗。

治疗结果、随访及转归

正15d粒系植入，正33d血小板植入，正10d体温恢复正常，正28d G试验降至正常范围，正28d阴囊皮肤恢复正常，躯干及四肢丘疹逐渐缩小消失，疼痛缓解。正42d出院，门诊定期随访，出院后泊沙康唑片序贯治疗于移植后正9月停药，阴囊皮损及皮疹未再出现，G、GM试验持续阴性；白血病持续缓解状态，免疫抑制剂于移植后半年停用。末次随访时间为单倍体异造血干细胞移植术后 3年4个月病情稳定。

治疗心得   

恶性血液病患者造血干细胞移植后免疫功能低下，容易发生侵袭性真菌感染， 以曲霉菌和念珠菌常见，镰刀菌感染少见。有文献报道，异基因造血干细胞移植中镰刀菌感染的发生率为0.5%~2.0%。发生镰刀菌感染的危险因素包括持续粒细胞缺乏、应用类固醇激素、既往有侵袭性真菌感染病史、存在移植物抗宿主病等。

造血干细胞移植后镰刀菌感染有三个高峰时期，第一个时期为移植后粒细胞

缺乏期，第二个时期为移植后正61d至正80d之间，第三个时期为移植360d以后。镰刀菌感染的常见部位包括皮肤软组织、肺、血流、颅内及泌尿系等。最常见的皮肤表现为丘疹和结节，伴或不伴有坏死是由于镰刀菌菌丝侵入血管造成血栓和梗死所致。一项综述报道，镰刀菌感染患者中46%发生肺炎，其中73%患者累及双侧，55%的患者发生镰刀菌血症。镰刀菌感染最常用的诊断方法为血培养和皮肤活检。诊断最快的方法是直接皮肤活检，在术后即可镜检发现真菌菌丝，术后几小时内可立即开始抗真菌治疗。相比之下，血培养阳性的中位时间为3天。

镰刀菌属对几乎所有抗真菌药物表现出较高的最低抑制浓度，因此没有确定的折点，恢复宿主免疫是治疗关键的决定因素。最近发表的指南推荐伏立康唑或脂质体两性霉素B作为播散性镰刀菌病的主要治疗方法，其他药物如泊沙康唑、艾沙康唑，也已被用于侵袭性镰刀菌病的治疗。镰刀菌感染治疗困难，病死率高，预后很差。如果患者患有持续性中性粒细胞减少症并接受皮质类固醇治疗，90 d生存概率为 0%，仅有持续性中性粒细胞减少症患者生存率为 4%。

本例患者为青年男性，单倍体造血干细胞移植后并发播散性镰刀菌病，累及皮肤、肠道及泌尿系。于粒细胞缺乏期出现发热及皮损，血mNGS提示镰刀菌属感染，后续便培养及尿 mNGS 结果也证实了镰刀菌感染。因患者处于细胞零期，血小板低有出血风险未行皮肤活检。真菌感染的实验室诊断依靠真菌病原体的分离或借助着色剂直接对临床标本进行显微镜检查。培养真菌病原体，通常需要 1~2 周的培养，即使成功分离了真菌，鉴定有时也是非常困难的。近年来，mNGS 已越来越多地用于真菌感染的实验室诊断，对于难以生长的真菌和真菌负荷低的感染也显示出其优越性。本例患者的诊治成功得益于医生对特征性皮损的早识别，以及采取mNGS检测得以快速提供病原学证据，结合临床表现早诊断，及时给予伏立康唑联合脂质体两性霉素 B 治疗，获得了良好的疗效，积累了临床经验。

专家简介   

李菲

硕士研究生，主治医师

2003年就职于解放军总医院血液科从事临床医师工作至今，参与多项省部级课题研究，及全球多中心药物临床试验研究，以第一作者发表SCI、MEDLINE收录论文多篇。

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