专题笔谈 | FDA 为何不再强调 "疾病修饰"？PAH治疗如何从"控制症状"迈向"逆转重塑"与“疾病缓解”？
2025-04-27
肺动脉高压（PAH）是一种以进行性肺血管重塑为特征的慢性、危及生命的疾病，尽管现有治疗已显著改善患者预后，但实现疾病缓解或治愈仍是未竟目标。本文结合国际专家共识、监管机构立场及患者需求，探讨PAH治疗范式的演变，重点分析疾病修饰（diseasemodification）概念的局限性，提出以“逆转重塑”和“临床缓解”为核心的新治疗目标，并对未来临床试验设计和生物标志物研发提供建议。
肺动脉高压（PAH）是一种以肺血管进行性闭塞性重塑为特征的慢性致死性疾病。过去三十年，PAH治疗主要靶向内皮素、一氧化氮和前列环素通路，虽显著改善血流动力学和运动能力，并减少了临床加重事件，但治疗的相关生存获益已进入平台期（中位生存期从2-3年延长至5-7年）。近年来，靶向肺血管重塑核心机制的新型药物（如激活素信号抑制剂sotatercept、酪氨酸激酶抑制剂seralutinib）展现出逆转血管重塑的潜力，促使学界重新审视“疾病修饰”这一概念。“疾病修饰”术语起源于风湿病领域，指干预措施可改变疾病根本病理过程，而非仅缓解症状。在PAH领域，尽管新型药物通过诱导血管腔闭塞细胞凋亡、潜在逆转肺血管重塑，但其“疾病修饰”属性仍存争议。核心挑战在于缺乏公认的病理生理生物标志物，且尚未开展停药研究以验证疗效持续性。监管机构（如FDA、EMA）已将关注点从“疾病修饰”标签转向“逆转重塑”等更具体的病理生理效应，强调通过临床试验证明对患者生存和生活质量的实质性改善。
传统PAH药物（如磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂）虽具血管舒张作用，但对肺血管重塑的影响有限。新型药物则通过多靶点调控细胞内信号通路，展现更强的抗增殖和促凋亡效应：➤Sotatercept：激活素信号抑制剂，Ⅱ期研究显示可降低肺血管阻力（PVR），Ⅲ期研究证实显著改善6分钟步行距离（6MWD），于2024年获美欧批准。➤Seralutinib：吸入型酪氨酸激酶抑制剂，Ⅱ期研究显示PVR改善，Ⅲ期研究正在进行中。这些药物的共同特征是靶向肺血管重塑的核心机制，但其“疾病修饰”作用仍需病理生理证据支持。
PAH中“疾病修饰”的定义尚不明确，主要障碍包括：1.缺乏生物标志物：现有指标（如B型利钠肽）仅反映心脏负荷，而非肺血管重塑活性。2022年多国报告提出一组潜在血浆蛋白标志物，但尚未验证。2.停药研究缺失：疾病修饰需证明停药后疗效持续，但PAH患者停药可能导致快速病情恶化。监管机构（如FDA）要求通过随机延迟启动或停药试验设计验证疗效持续性，但此类研究在PAH中尚未开展。
鉴于“疾病修饰”的争议，引入“缓解”概念更贴合临床需求。根据病理生理和临床指标，可将PAH缓解分为三个层级（表1）：-完全缓解：需维持正常血流动力学（平均肺动脉压[mPAP]≤20mmHg，肺血管阻力[PVR]≤2Wood单位）、无症状、世界卫生组织（WHO）功能分级Ⅰ级，且需持续治疗维持。-部分缓解：血流动力学显著改善（mPAP≤35mmHg或PVR<5Wood单位），伴右心功能改善和生存期延长。-改善/减缓恶化：未达缓解标准但血流动力学或症状改善。
监管机构和学界均强调，PAH治疗的关键在于逆转肺血管重塑，而非单纯血管舒张。逆转重塑的特征包括：新型药物如sotatercept通过诱导异常增殖的血管细胞凋亡，可能实现部分逆转重塑，但需组织学和长期随访数据支持。
-FDA：不再优先考虑“疾病修饰”标签，要求通过停药试验证明疗效持续性。随机延迟启动或停药试验设计（如观察停药后6个月病情是否复发）被视为关键证据。-EMA：强调干预措施需延缓病理生理进程，需结合生物标志物改善和临床结局（如无进展生存期）。目前EMA仅在结缔组织病领域认可“疾病修饰”标签，PAH中尚未有药物获此认证。
传统PAH试验以6MWD、血流动力学为主要终点，但难以区分血管舒张与逆转重塑效应。未来试验需：1.整合病理生理终点：如通过CT量化肺血管重塑，或右心导管评估停药后PVR反弹情况；2.引入停药研究：在新型药物Ⅲ期研究中设计停药阶段，监测疗效持续性，但需建立安全性保障措施；3.关注患者中心结局：如生活质量评分、临床恶化事件，而非单纯依赖生物标志物。
➤循环生物标志物：2022年研究提出一组与肺血管重塑相关的血浆蛋白（如骨膜蛋白、基质金属蛋白酶），独立于利钠肽，可能反映疾病活动度，但需多中心验证；➤血流动力学标志物：PVR仍是目前最可靠的病理生理指标，但其无法区分血管舒张与重塑效应。停药后PVR反弹幅度可能作为逆转重塑的间接证据；➤影像学技术：高分辨率CT结合定量算法可评估肺血管形态（如血管密度、分支指数），功能性成像（如通气-灌注扫描）可反映肺血流分布，辅助判断重塑程度。
患者更关注症状改善和生存质量，而非学术概念。欧洲肺动脉高压协会指出，新型药物需显著改善“患者感受、功能状态和生存期”。例如，完全或部分缓解可减少PAH相关住院，改善日常活动能力，而长期用药的安全性（如肝毒性、耐药性）也是关键考量。因此，治疗目标应从“是否疾病修饰”转向“能否实现有临床意义的缓解”。➤开发停药试验设计：确定安全的停药观察期（如3-6个月），结合严密监测和急救方案；➤制定部分/完全缓解的临床、影像学及血流动力学标准
PAH治疗已从单纯延缓疾病进展迈向追求临床缓解。尽管“疾病修饰”概念仍存争议，但逆转肺血管重塑、实现部分或完全缓解已成为现实可行的目标。监管机构、研究者和患者需共同推动以病理生理效应和临床结局为核心的试验设计，开发可靠的生物标志物，并探索安全的停药策略。未来十年，随着新型药物和精准诊疗技术的发展，PAH有望从“慢性致死性疾病”逐步转变为可管理的“缓解性疾病”。
参考文献
0.Rahaghi FF, Humbert M, Hoeper MM, White RJ, Frantz RP, Hassoun PM, Hemnes AR, Kawut SM, McLaughlin VV, Meszaros G, Mol PGM, Nathan SD, Psotka MA, Rahaghi FN, Sitbon O, Stockbridge N, Weatherald J, Zannad F, Sahay S. Future treatment paradigms in pulmonary arterial hypertension: a personal view from physicians, health authorities, and patients. Lancet Respir Med. 2025 Apr;13(4):364-370. doi: 10.1016/S2213-2600(24)00425-9. Epub 2025 Feb 20. PMID: 39987941.
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