作者：蒋晓华，刘亚彬，济宁医学院临床医学院；陈国武，济宁医学院附属医院

神经病理性疼痛是指各种原因造成的神经系统的损伤或疾病引起的疼痛感受，其具体的病理生理机制仍不明确，神经病理性疼痛的发生常常伴随着各种自主神经功能紊乱的临床表现，如三叉神经疼痛症状与同侧颅自主神经特征相关（如流泪、结膜充血、鼻塞和鼻漏）；小纤维神经病变的临床症状可能以感觉/ 自主神经分离症状为特征，如出汗异常、口干、皮肤色素减退和呼吸道运动性下降；肠神经系统也会受到自主神经反射的影响而引起，如肠道麻痹等相关症状。

自主神经系统主要包括交感神经系统、副交感神经系统和肠神经系统，自主神经系统调节内脏功能并维持人体内的稳态，在与中枢神经系统结合的同时，它可以自主发挥作用。自主神经系统中交感神经系统和副交感神经系统，通常情况下起相反的作用。本文就自主神经系统参与神经病理性疼痛的研究做一综述。

1.　自主神经系统与疼痛传导通路的解剖联系

伤害性感受系统和自主神经系统是一个完整的神经系统的两个组成部分，它们均对躯体或内脏感觉输入做出反应，伤害性感受神经系统和自主神经系统在前脑、脑干、脊髓和外周的水平上相互作用并启动自主、镇痛和行为反应。

1.1　自主神经系统

自主神经纤维由节前神经元和节后神经元组成，节前神经元分布在脑干或脊髓中，节后神经元支配靶器。交感神经节前神经元的位于脊髓的胸、腰椎节段，构成自主神经系统的“胸腰椎部分”；副交感神经节前神经元位于中脑、脑桥、延髓和骶脊髓，构成自主神经系统的“颅骶部分”。

它们均受到自主神经中枢网络（central autonomic network，CAN）的调控，自主神经中枢网络主要位于前脑和脑干区域，前脑区域包括中扣带皮层、前扣带皮层、岛叶皮层、下丘脑和杏仁核，脑干结构包括中脑导水管周围灰质、臂旁核、孤束核、延髓头端腹外侧、延髓头端腹内侧等。它们整合内脏传入信息并调节交感神经和副交感神经系统的活动。

1.2　疼痛传导通路

疼痛的传导可分为3 级：痛觉通过初级感觉神经元（Aδ 纤维和C 纤维）传到疼痛的初级中枢—脊髓背角，在脊髓背角经脊髓丘脑侧束上行经某些脑干区域（如中脑导水管周围灰质、臂旁核、孤束核）后直达丘脑，丘脑轴突经内囊投射到疼痛涉及的大脑网络，即“疼痛矩阵”（pain neuromatrix，PNM），它由许多皮质和皮质下结构组成，包括岛叶皮层、前扣带皮层、后顶叶皮层、前额叶皮层和丘脑。

1.3　自主神经与疼痛通路的联系

在大脑皮层区域，岛叶皮层和前扣带皮层同时参与PNM 与CAN 的构成。岛叶皮层被认为是人类疼痛处理的主要体感区域，它接受疼痛信号的传入并投射到自主神经中枢网络，刺激自主神经系统产生自主神经活动。前扣带皮层的活动不仅与疼痛期间发生的交感神经反应和皮肤传导反应相关，而且参与下行疼痛调节系统的信号传递。

岛叶皮层、前扣带皮层同时参与CAN 和PNM 的构成，这为Karri 等提出的PNM-CAN 机制（即PNM 能够对CAN 活性产生调节）提供了解剖学基础。正常情况下，PNM 对CAN 的影响较小，但在脊髓损伤的神经病理性疼痛患者中，疼痛诱导PNM 的活动增加并导致PNM 与CAN 关联性增强，PNM 活动引起CAN 功能改变，可引起副交感神经张力降低。

Huynh 等也指出脊髓损伤的神经病理性疼痛患者中，前额叶皮层与丘脑的连接性更强，神经病理性疼痛的严重程度与岛叶皮层和丘脑的连接程度呈正相关。除了在大脑皮层的相互作用，脑干疼痛调节系统作为自主神经中枢网络的一部分，二者在脑干水平也有密切联系。其中最为重要的结构是导水管周围灰质，其主要包括4 个细胞柱，分别为背内侧区、背外侧区、外侧区及腹外侧区。

外侧区主要接受皮肤伤害性刺激，引发交感神经活动和深度镇痛。腹外侧区接收来自肌肉和内脏的伤害感受输入，引发副交感神经活动。除了向脑干、前脑提供输入外，脊髓丘脑束神经元还将感觉信息传递到脊髓侧角中的胸腰交感神经，引起交感神经的活动。传递疼痛信号的感觉神经元主要位于脊髓的Ⅰ、Ⅴ板层，在神经病理性疼痛发生时，这些神经元的树突可延伸至其他板层，如交感神经所在的Ⅶ板层，从而引起交感神经的活动。

在外周，周围神经损伤后观察到交感神经纤维开始芽生，在一些背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）神经元大细胞胞体周围形成篮状结构。这种交感神经芽生形成的篮状结构被认为与交感-感觉耦连有关，是神经病理性疼痛的发生机制之一。除了与损伤神经相连的DRG 之外，在神经损伤区或组织炎症和损伤区远处的传入神经纤维、传入神经末梢的感受器及慢性压迫的背根神经节等部位均存在交感- 感觉耦连现象。此外，在初级感觉神经元的胞体和末梢，α- 肾上腺素能受体的增生也是神经病理性疼痛发生的机制之一。综上所述，自主神经在大脑皮层、脑干、脊髓及外周参与疼痛调节，在疼痛调节的多个环节起着重要作用。

2.　交感神经调控神经病理性疼痛

在健康个体中，交感神经系统通过脊髓外侧束的交感神经细胞，抑制伤害感受器以减轻急性疼痛。矛盾的是，在神经病理性疼痛发生时，交感神经系统的慢性激活可能会增加疼痛，并导致交感神经维持性疼痛（sympathetic maintenance pain， SMP）。在临床上，许多神经性疼痛疾病与SMP 有关，SMP交感神经活动过度活跃，交感神经阻滞或肾上腺素受体阻滞剂可以部分缓解SMP，在建立大鼠脊神经结扎（spinal nerve ligation，SNL）模型前后采用交感神经切除均可减轻神经病理性疼痛。交感神经调控疼痛的机制并不明确，神经电活动、炎症、细胞因子、儿茶酚胺类物质等因素可能参与交感神经对神经病理性疼痛的调控。

2.1　神经电活动

损伤神经元胞体会产生大量异位自发放电等异常电活动，这些异常电活动传入中枢后便表现为自发痛、痛觉过敏及痛觉感觉异常等慢性神经病理性疼痛，离子通道蛋白尤其是钠离子通道的积聚是自发放电的主要原因。Xie 等在大鼠SNL 模型观察到被交感神经纤维包围的感觉神经元更有可能表现出自发性活动和兴奋性增加，并指出神经电活动与交感神经芽生之间可能存在相互促进的关系。

2.2　炎症、细胞因子

炎症反应有利于神经损伤后的组织恢复，但持续性炎症是有害的并参与神经性疼痛。受损神经周围的神经胶质细胞释放细胞因子和促炎介质，激活并募集免疫细胞，然后免疫细胞释放细胞因子、趋化因子和促炎介质，从而改变疼痛信号在神经干、背根神经节细胞体和脊髓背角突触末端的传递。

交感神经是神经系统中免疫调节的主要成分，可能通过增强免疫系统以促进细胞因子的释放，从而促进神经病理性疼痛，同时炎症也促进交感神经的芽生，Xie 等通过切断进入腰4、5神经根附近的同侧脊神经灰支进行了“微交感神经切除术”，发现DRG 局部炎症和外周炎症模型引起的疼痛行为显著持续减少，并且减少了巨噬细胞的增加。

2.3　去甲肾上腺素及其受体

交感神经分别在中枢、外周释放不同的神经递质以参与疼痛调控。在外周神经系统中，交感神经末梢释放的神经递质主要是去甲肾上腺素，主要作用于α 肾上腺素能受体，背根神经节感觉神经元也是α 肾上腺素能受体的主要效应细胞。神经病理性疼痛发生时，交感神经芽生的同时还伴随DRG 神经元上α2- 肾上腺素受体表达上调。芽生的交感神经释放的去甲肾上腺素直接或间接作用于感觉神经元上的α 受体进而对神经病理性疼痛进行调控。

Eisenach 等指出α2- 肾上腺素受体在神经病理性疼痛中是主要起抑制作用的，后来的部分研究也支持这一观点，但另外一些研究则提出了相反观点。与争议的α2- 肾上腺素受体不同，α1- 肾上腺素受体被大部分学者认为在神经病理性疼痛中起促进作用。

Drummond 等在坐骨神经部分结扎的神经病理性疼痛模型中，观察到在受伤的坐骨神经、真皮中的非肽能伤害性传入神经上的α1- 肾上腺素受体表达增强。在中枢神经系统中，去甲肾上腺素能系统表现出对疼痛的抑制作用，这种疼痛抑制作用可能与α2- 肾上腺素受体更加相关。

蓝斑核- 脊髓背角是缓解神经病理性疼痛的重要通路，该通路的激活通过增加去甲肾上腺素的释放可以减少脊髓背角中星形胶质细胞和小胶质细胞的神经炎症来减轻小鼠的神经病理性疼痛。除了去甲肾上腺素能系统，多巴胺、5- 羟色胺等神经递质可能也参与神经病理性疼痛的抑制。综上，神经病理性疼痛发生时，去甲肾上腺素在外周与中枢似乎起着相反作用。

3.　副交感神经与神经病理性疼痛

副交感神经可能参与疼痛的下行抑制调节，这在一定程度上解释了副交感神经的抗伤害感受作用。副交感神经调控神经病理性疼痛的研究较少，但有限的研究似乎支持在疼痛发生时，副交感神经的活动呈现降低的趋势。一项评估慢性疼痛状态下的心率变异性的Meta 分析指出，与健康对照组相比，慢性疼痛患者的副交感神经激活程度更低。

Provan 等发现在炎症性关节病患者中心脏副交感神经调节水平较低。Karri 等在患有慢性神经性疼痛的脊髓损伤患者中观察到副交感神经张力降低，并且在进行呼吸控制的电刺激（breathing controlled electrical stimulation， BreEStim）后，患者表现出副交感神经张力的增加，这种副交感神经恢复与镇痛作用相关。另有研究指出，在健康受试者和疼痛患者中，较强的副交感神经活动与疼痛感知的降低有关，并认为男性和女性在疼痛的自主调节方面存在差异。与男性相比，女性虽然表现出更高的副交感神经活性，但女性的疼痛调节的效率更低，对疼痛的感知更加敏感。

4.　小结及展望

自主神经系统与疼痛传导通路在大脑皮层、脑干、脊髓及外周水平相互联系，二者均参与神经病理性疼痛的产生、发展。目前的研究大多集中于交感神经与神经病理性疼痛之间的调控，并已经提出了许多可能的机制，如神经芽生、神经电活动、炎症等，但其完整的作用靶点及其作用机制仍未完全阐明。目前，针对这些作用靶点的药物正在研发，如亚型特异性钠通道阻滞剂、钾通道激动剂等，神经调控技术也通过调节自主神经系统、中枢神经系统治疗神经病理学疼痛。

不同于对交感神经密切关注，关于副交感神经调控神经病理性疼痛的研究较为有限，但似乎都表明在神经病理性疼痛中副交感神经张力下降，副交感神经活动的恢复对神经病理性疼痛表现出抑制作用，但有关的机制仍待阐明。相信随着自主神经系统与神经病理性疼痛的关系更加清晰，神经病理性疼痛的治疗将迈入一个新的台阶。

来源：蒋晓华,刘亚彬,陈国武.自主神经调控神经病理性疼痛的研究进展[J].中国医学创新,2025,22(01):184-188.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)