作者：高宏宇，马雁崧，白玉兴，首都医科大学附属北京口腔医院

口腔是多种微生物共存的复杂微环境，口腔微生物群现已发现700 余种，包括细菌、真菌、古细菌、病毒等，是仅次于胃肠道微生物群的人体第二大微生物群。口腔微生物群落之间的共生平衡负责维持健康状态，而生态失调则可能导致疾病的发生。

现代的不良生活方式如吸烟、饮食不均衡、口腔卫生不良等，能促使微生物群中物种多样性和相对比例失衡，可导致牙周炎、龋病等口腔疾病罹患风险的增加，甚至引起全身性疾病，包括糖尿病、心血管疾病等。因此，口腔微生物群能够反映人类健康和疾病状况，对疾病风险预警和治疗方案指导具有重要价值。变异链球菌（Streptococcus mutans, S. mutans），革兰氏阳性兼性厌氧细菌，是口腔内常见的龋病致病菌。变异链球菌的致龋潜能主要包括：1、能从蔗糖合成大量细胞外多糖（exopolysaccharides，EPS），从而为形成生物膜定植创造条件；2、产酸性；3、耐酸性。

变异链球菌可以转运代谢膳食中的糖，产生EPS 形成生物膜，代谢产酸导致局部pH值下降，造成牙釉质损伤，从而引发龋齿。白色念珠菌（Candida albicans, C. albicans）是临床上最常见的念珠菌，在健康人体内通常是天然微生物群的无害成员，并且无症状地定植于许多生态位，包括胃肠道、生殖道、口腔和皮肤等。

作为口腔内机会性致病真菌，抗生素使用、疾病或免疫抑制剂治疗引起的紊乱，以及酸碱度变化、营养改变等会促进白色念珠菌的过度增殖，造成白色念珠菌感染，可引起从浅表黏膜和皮肤感染（念珠菌病）到严重的播散性血流感染（念珠菌血症）。白色念珠菌能在黏膜和物体表面形成生物膜，其生物膜的形成和毒力与其向菌丝形态的转变有关，白色念珠菌的菌丝形态具有侵袭性。

在口腔微生态中，变异链球菌和白色念珠菌可导致多种口腔疾病，存在跨微生物界的相互作用。因此本文总结了变异链球菌和白色念珠菌共检出的口腔临床常见疾病，并进一步分析了两者间的相互作用以及最新的抗二者共生生物膜的治疗研究进展。

1. 变异链球菌和白色念珠菌共检出的口腔疾病

1.1 低龄儿童龋

低龄儿童龋（early childhood caries，ECC）是指6 岁以下儿童的任何乳牙中存在一个或多个龋坏、缺失或充填面。低龄儿童龋是一种侵袭性龋病形式，其病情进展迅速，会引起口内广泛的龋齿及牙体缺损，可引起明显疼痛乃至全身感染，通常需要更为复杂的多次全身麻醉下的治疗。低龄儿童龋的微生物病因与牙齿多菌感染有关。对低龄儿童龋微生物群落的研究始于1980 年代，鉴定出的主要微生物是变异链球菌。

1993 年文献首次报道与无龋患者相比，低龄儿童龋的患儿唾液和龋坏组织中存在更多的变异链球菌和白色念珠菌。2001 年亦有文献报道低龄儿童龋患儿的牙菌斑中变异链球菌和白色念珠菌的分离检出率较高。后续多项研究均佐证了低龄儿童龋患儿变异链球菌和白色念珠菌的高水平富集及检出。

一项系统评价表明，白色念珠菌检出阳性的儿童患龋的几率更高。唾液和牙菌斑中的白色念珠菌的检出率与变异链球菌检出率和低龄儿童龋的严重程度之间存在显著正相关。体内及体外实验均证明白色念珠菌和变异链球菌共生生物膜的生物量增加、毒力增强，可导致龋病更加猖獗，类似低龄儿童龋的临床表现。基因和代谢组学的研究结果表明，双物种生物膜中白色念珠菌可诱导变异链球菌毒力基因如gtfB 、fabM的表达，改变与适应性和毒力相关的变异链球菌信号转导（comC和ciaRH）基因的转录。同时共培养时二者与碳水化合物代谢相关的基因和蛋白质的表达显著增强。

1.2 根面龋

根面龋是龋齿的一种亚型，发生在根部暴露的牙骨质或牙本质上，是由龈上生物膜微生态失调引起的。根面龋常见于老年人，早前有报道在老年根面龋患者龋坏牙本质中可同时检出变异链球菌和白色念珠菌。

近年有研究对比根面龋的牙菌斑微生物组成与根面龋受试者的无龋牙根表面以及无龋受试者牙根的微生物组成，发现根面龋含有更多的白色念珠菌和变异链球菌，并且白色念珠菌和变异链球菌数量呈正相关。体外实验证明，白色念珠菌和变异链球菌共培养可以使pH 值降低、乳酸生成增加，引起牙本质脱矿。

1.3 牙釉质脱矿

牙釉质脱矿，又称白斑病变（white spot lesions，WSLs），是龋病的前期阶段，表现为釉质表层软化但完整，表层下可见釉质脱矿。釉质脱矿在正畸固定矫治过程中多见，流行病学研究显示其发病率从2% 到97% 不等，常发生在牙齿唇面，托槽周围及龈缘，呈现白垩色外观。

正畸治疗期间釉质脱矿的新增发生率为45.8%，患病率为68.4%。对照没有出现釉质脱矿的患者，正畸固定矫治中出现釉质脱矿的患者在唾液和牙菌斑中同时检出变异链球菌和白色念珠菌的比例较高。一项研究比较了正畸固定矫治脱矿与未脱矿患者龈上菌斑微生物组组成，约45% 的釉质脱矿患者中可检出白色念珠菌的富集，但未脱矿患者中未见白色念珠菌的检出。在白色念珠菌携带者中，变异链球菌显著富集，白色念珠菌的丰度与变异链球菌呈正相关。

1.4 义齿性口炎

义齿性口炎是常见的口腔黏膜病，65% 以上的义齿佩戴者都会发生。义齿性口炎患者的白色念珠菌微生物量明显高于健康个体。白色念珠菌对假牙基底材料聚甲基丙烯酸甲酯有很强的黏附性，还能存留在材料的微裂隙中，促进生物膜的形成。有研究发现与健康受试者相比，患有义齿性口炎的无牙颌受试者的假牙牙菌斑生物膜中细菌定植数量增多，其中变异链球菌的分离比例和频率显著增加。

全口假牙佩戴患者中变异链球菌定植率达73.3%，而白色念珠菌对义齿的黏附定植率高达78%。变异链球菌和白色念珠菌可共同从义齿性口炎患者的黏膜和义齿中检测出来。与无义齿性口炎的患者相比，义齿性口炎的患者可检出较高丰度的白色念珠菌和变异链球菌。

白色念珠菌和变异链球菌之间的相互作用可能使生物膜黏附在非生物表面上，使共生生物膜更能抵抗外部环境变化，如pH 值改变、抗生素和抗真菌药物的应用等。与临床发现一致，体外研究表明，变异链球菌有助于羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯和软义齿衬垫上白色念珠菌生物膜的形成。

1.5 其他

在其他口腔临床疾病如种植体周围炎、口腔癌、牙髓和根尖周炎症中可分别检出变异链球菌和白色念珠菌，并且有相关研究解释了二者在疾病发生发展中的作用，但缺乏共检出的证据，二者相互作用是否对疾病有影响的研究证据不足。

2. 变异链球菌和白色念珠菌的相互作用

目前变异链球菌和白色念珠菌更多在龋病类疾病模型中共同检出，二者在龋病发生发展中的相互作用机制研究较多。

2.1 协同作用

口腔内微生物聚集形成牙菌斑生物膜，牙菌斑生物膜是微生物生长、繁殖、代谢和衰亡的微生态环境，是许多口腔疾病的病因。生物膜的主要成分之一细胞外多糖在微生物的定植中起着重要作用。与白色念珠菌或变异链球菌单物种生物膜相比，双物种生物膜可增加生物量、细胞外多糖和蛋白质的含量，可以形成更大的微菌落以及更复杂的三维结构，同时可改变致病性、耐酸性、抗氧化性等特性。

2.1.1 促进代谢

基于基因测序和蛋白质及代谢组学等研究，双物种生物膜中白色念珠菌的存在显著增加了变异链球菌的代谢，上调了与碳水化合物转运和代谢有关基因的表达，包括上调了参与糖酵解碳水化合物代谢（eno）和半乳糖代谢（lacC 和lacG）的基因。变异链球菌可以增加白色念珠菌生物膜的形成。与变异链球菌共培养时，白色念珠菌与碳水化合物代谢相关基因和蛋白质的表达显著增强，包括糖转运、糖酵解、丙酮酸降解、乙醛酸循环等。此外，变异链球菌产生的含有葡萄糖基转移酶的膜囊泡（membrane vesicles，MVs）也可以增强与碳水化合物代谢相关的白色念珠菌蛋白质和代谢物的表达，促进白色念珠菌的生物膜发育和致龋性。

2.1.2 物理黏附

变异链球菌主要通过葡萄糖基转移酶（glucosyl transferases，Gtfs）将膳食蔗糖转化为细胞外葡聚糖，成为牙菌斑生物膜细胞外多糖的主要生产者。单独的白色念珠菌不能形成坚固的生物膜和诱导酸性pH 值。在没有蔗糖的情况下，变异链球菌与白色念珠菌的直接细胞间结合相互作用有限。

在蔗糖存在的致龋条件下，变异链球菌分泌的GTFB 以酶活性形式与白色念珠菌表面细胞壁中的甘露聚糖紧密结合，从而在真菌表面产生大量的细胞外α-葡聚糖，将真菌转化为事实上的葡聚糖生产者，为变异链球菌提供了更多的结合位点，形成新的种间相互作用并增加细胞间凝聚力，有助于跨微生物界生物膜的形成和生物膜基质三维结构的稳定性，使得共生生物膜比单物种生物膜积累了更多的生物量。

黏附素抗原Ⅰ/Ⅱ家族是广泛分布在许多链球菌表面的细胞壁相关的多肽，抗原Ⅰ/Ⅱ不仅对链球菌与宿主的初始黏附很重要，而且对细菌间黏附和“继发性”定植也很重要。Yang 等人发现变异链球菌黏附素抗原Ⅰ/Ⅱ促进了共培养生物膜中白色念珠菌的附着，并同时促进了酸的产生。

2.1.3 产酸耐酸

变异链球菌具有产酸和耐酸的能力，共培养时，白色念珠菌显著上调变异链球菌的产酸相关基因ldh 和耐酸性相关基因fabM和atpD，下调与氨产生相关基因arcA 和ureC，使得变异链球菌和白色念珠菌共生生物膜的pH 值可以下降到脱矿临界值之下。在变异链球菌存在下，白色念珠菌pH 调节的基因PHR1 上调，氧化应激反应相关基因SOD1下调，有利于其耐受性。这种低pH 值条件使变异链球菌和白色念珠菌成为优势物种，从而加重脱矿。跨微生物界生物膜中的细胞外多糖作为微生物的物理保护屏障，形成限制变异链球菌产酸扩散的屏障，造成局部pH 的下降，引起釉质脱矿。前面所述二者共生可使得细胞外多糖形成增多，进一步限制酸的扩散。

2.1.4 交叉供养

由于念珠菌在代谢蔗糖方面效率相当低下，因此变异链球菌可以将蔗糖分解产物（葡萄糖和果糖）交叉提供给白色念珠菌。有实验表明双物种生物膜上清液中葡萄糖和果糖的浓度明显低于单物种变异链球菌生物膜。变异链球菌还可产生乳酸，乳酸也可以作为真菌生长的碳源。

2.2 拮抗作用

尽管跨微生物界的协同作用在口腔疾病的发生发展机制中发挥作用，但变异链球菌和白色念珠菌之间也存在拮抗作用。变异链球菌的密度感应感受态刺激因子CSP或扩散信号因子反式-2-癸烯酸可以抑制白色念珠菌的菌丝形成。另有研究表明变异链球菌的重要群体感应sigX 诱导肽，在体外显著抑制白色念珠菌菌丝发育和生物膜形成，在体内有效治疗了小鼠模型中的口咽念珠菌病。

法尼醇是一种来自白色念珠菌的群体感应分子，通常被认为具有抗菌活性。在低浓度下，法尼醇可以通过增加变异链球菌葡萄糖基转移酶的表达来增强白色念珠菌和变异链球菌双物种生物膜中的生物膜生长。然而，较高浓度的法尼醇抑制了变异链球菌的生长。

3. 抑制变异链球菌和白色念珠菌生物膜的治疗方法

目前临床针对微生物的治疗大多使用抗生素或抗真菌药物，但广谱抗菌药物引起的耐药性和菌群失调一定程度上限制了生物膜感染的治疗，同时生物膜状态可以保护其中的微生物免受抗菌药物和宿主免疫系统的侵害，亟需寻找生物膜替代治疗策略，更加有效地破坏细菌-真菌跨微生物界生物膜，对抗口腔疾病和维持口腔健康。

3.1 益生菌

许多口腔感染性疾病源于微生物群落的生态失调，益生菌治疗可以影响微生物群落的组成，有助于病原体的清除、有益物种的生长，从而降低生物膜的致病力。已有研究表明植物乳杆菌可以减少细胞外多糖生成、下调变异链球菌和白色念珠菌的毒力基因，抑制共生生物膜。还有学者研究了布拉氏酵母菌和酿酒酵母，发现其存在可以防止变异链球菌和白色念珠菌共培养的pH 骤降，维持非致龋微环境，抑制白色念珠菌生长。

3.2 天然化合物

龋病的产生与膳食糖尤其是蔗糖有很大关联，研究发现糖替代品如木糖醇、赤藓糖醇等可用于龋病预防。来自甜叶菊的甜菊糖苷，被认为是热量较低且无明显副作用的较好的糖替代品。有研究证实甜菊糖苷抑制了变异链球菌和白色念珠菌的共生生物膜形成，包括抑制生物膜活力和EPS 产生，破坏生物膜的结构。作为蔗糖的替代品，甜菊糖苷可能有助于降低患龋风险。

许多来自植物的天然化合物，如单宁酸、酚类化合物等可以保护植物免受微生物感染，可以作为具有良好生物相容性的新型抗菌化合物。姜黄素是从姜科姜黄属植物根茎中提取的一种多酚化合物，可以使白色念珠菌和变异链球菌双物种生物膜的生物量下降，EPS 减少，变异链球菌的葡萄糖基转移酶和群体感应相关基因及白色念珠菌的凝集素样序列家族基因表达下调。除此之外，还有诸多研究涉及百里香酚、黄酮类化合物，蜂胶中提取的天然化合物咖啡酸苯乙酯等，同样被研究证实可以抑制变异链球菌和白色念珠菌的共生生物膜的形成。

3.3 化学合成物

变异链球菌和白色念珠菌的共生生物膜酸化是龋病产生的原因之一，有学者研究添加5% 十二烷基甲基氨基甲基丙烯酸乙酯的改性树脂粘接剂可以在pH=5 和5.5 时有效地减少致龋pH 值下降和EPS 形成，明显下调变异链球菌致龋相关基因gtfB 和白色念珠菌毒力相关基因EFG1 和CPH1 的表达，从而抑制继发龋的进展。

抗菌肽是由多细胞或单细胞生物产生的天然抗菌分子，可与细胞膜相互作用导致膜通透性增加，最终导致膜裂解和细胞内容物释放。将抗菌肽加入各种功能修饰，合成具有抗菌和新功能的抗菌肽，扩展其潜在应用，开发用于口腔各类疾病管理的可行策略。Simon 等从合成的环状二肽中发现两种芳香族氨基酸的环状二肽具有抗菌活性，可以有效抑制白色念珠菌和变形链球菌对羟基磷灰石包被表面的黏附。

抗菌机制可能与干扰群体感应信号分子的表达有关。除此之外，研究者将目标关注在纳米材料。尺寸在1-100 nm 范围内的纳米材料很容易穿透微生物细胞膜，可以作为生物膜靶向剂或药物载体。有学者合成了壳聚糖包被的氧化铁纳米颗粒，用作洗必泰载体，可减少变异链球菌和白色念珠菌生物膜形成。还有学者研究了负载法尼醇的纳米颗粒载体可以减少细胞外多糖，使得变异链球菌微菌落缩小，白色念珠菌没有菌丝形成，从而改变生物膜的三维结构，通过抑制生物膜形成来防止牙釉质局部脱矿。

3.4 物理疗法

光动力疗法是利用光源在有氧的情况下激活光敏剂，从而产生活性自由基，诱导靶细胞受损/死亡。已有针对不同光敏剂进行研究，发现光动力疗法对白色念珠菌和变异链球菌有明显的抗菌效果，可作为新型抗菌疗法。

3.5 联合治疗

鉴于新药研发困难和抗生素的耐药现象，联合使用两种或多种抗菌剂可能是一种可行且高效的治疗策略，联合疗法已成为治疗多重耐药病原体或跨微生物界病原体复杂感染的可选疗法。

来源：高宏宇,马雁崧,白玉兴.变异链球菌和白色念珠菌口腔疾病共生致病性及抗生物膜治疗的研究进展[J].口腔颌面修复学杂志,2025,26(01):74-80.DOI:10.19748/j.cn.kqxf.1009-3761.2025.1.013.

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