作者：金腾川，朱芳，中国科学技术大学附属第一医院妇产科
1 引言
人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是一种特异感染人体皮肤及黏膜组织中的双链脱氧核糖核酸（DNA）病毒。德国科学家Harald zur Hausen发现了子宫颈癌与HPV感染之间的关系并因此获得2008年诺贝尔生理学或医学奖［1］，HPV感染已被证实与子宫颈癌、
近年来，随着免疫疗法的进一步发展，人们逐渐明晰，在针对HPV感染的免疫应答机制中，T细胞扮演着至关重要的角色［8］。基于T细胞的免疫治疗手段，如过继性T细胞疗法以及治疗型疫苗等，有望成为子宫颈癌继手术、放疗和化疗之后又一新的治疗手段。这些疗法旨在逆转HPV感染导致的免疫抑制环境，恢复机体的抗肿瘤免疫应答［9-11］。但如何进一步提高有效性和安全性，并优化治疗策略以适应个体差异等，都是当前研究的重点和难点［12］。
因此，深入探讨HPV感染的T细胞应答机制，通过优化T细胞的激活和功能维持，对于开发更有效的治疗性疫苗或细胞免疫疗法，克服现有疗法的局限性具有重要意义。本文就HPV感染的T细胞应答机制和基于T细胞的干预策略的最新研究进展作一阐述，以期为未来HPV相关癌症研究和治疗提供新的思路和方法。
2 HPV感染与子宫颈癌的关系
HPV作为一种直径约55nm的非包膜病毒，其正二十面体衣壳下包裹着长度约为8kb的环状双链DNA基因组。大量流行病学研究证实，HPV感染与子宫颈癌的发生之间关系紧密［13-14］，临床数据显示几乎所有子宫颈癌的病例均可归因于HPV的持续感染。全球癌症观察站（GCO）最新统计数据显示，2022年全球有66万新增子宫颈癌病例［15］，在中国子宫颈癌的发病率也呈逐年上升的趋势 ［16］。HPV包含200种以上亚型，基于其致癌潜能差异可划分为高危型HPV（HR-HPV）和低危型HPV（LR-HPV）两大类别。世界卫生组织（WHO）和各国癌症中心关注的HPV亚型主要包括HPV16型和HPV18型，全球约70%的子宫颈癌病例与之相关［17］。2024年发布的一项HPV流行病学的分析也表明，HPV16型的总体人群归因分数（PAF）最高，已达61.7%，其次是HPV18型，比例为15.3%。由于缺乏有效的防治手段，HPV相关癌症的负担仍然很重［18］。
HPV的结构由病毒遗传物质和蛋白质外壳组成，其遗传物质编码8个开放阅读框，包含2个衣壳蛋白L1和L2，以及与病毒复制和宿主细胞转化相关的早期蛋白E1、E2、E4、E5、E6、E7［19］。其中，E6和E7作为主要的致癌因子，通过与肿瘤抑制因子p53和pRB发生相互作用，进而导致细胞周期失控和基因组稳定性受损，最终诱发癌变［20-22］。值得注意的是，HPV感染并不一定导致癌症发生［23］，研究表明，约90%的感染病例可通过机体免疫防御系统实现自我清除，仅有少数持续性的感染患者会逐步发展为子宫颈癌，这一事实也恰好表明宿主免疫应答在调控HPV感染进程和预防癌变中的核心作用。
HPV的增殖过程与宿主细胞的分化状态密切相关，其完整的周期可划分为建立、维护和生产扩增3个阶段［24］。病毒通过皮肤或黏膜处的创口进入有丝分裂活跃的上皮细胞，到达细胞核后利用宿主细胞的复制体系进行自身复制［25-26］。随着感染细胞向上皮表层迁移并发生终末分化，最终完成病毒颗粒的组装［27］。
在早期感染阶段，E1和E2蛋白启动表达［28］，病毒数量增加到每个细胞约50~200个拷贝。在此过程中，会小概率发生病毒基因组与宿主基因组的整合事件［29］。当受感染的细胞不断增殖，病毒基因的表达会高度上调，除E4外的其他早期基因开始表达发挥作用，每个细胞内的病毒快速复制，当超过1000个病毒拷贝时，此时这些病毒会增加L1和L2衣壳蛋白的表达［30-32］，同时E4开始表达，辅助子代病毒的包装和释放［33-34］。在病毒快速复制阶段，E6、E7高度表达，促进病毒DNA复制和子代病毒组装。综上，HPV通过其复杂的生命周期和多种致癌机制，导致宿主细胞的恶性转化。
3 子宫颈癌T细胞免疫应答特征
3.1 T细胞的核心作用 当HPV侵入人体后，机体会产生一系列的免疫应答。其中，T细胞介导的免疫应答在整体免疫防御中占据核心地位，见图1［35］。感染初期，免疫系统通过抗原提呈细胞（Antigen-presenting cells，APCs）识别并捕获HPV相关抗原，经过APCs细胞内的加工后，这些抗原信息以肽-主要组织相容性复合体（MHC）复合物的形式提呈于细胞膜表面［36］，这一过程为特异性T细胞激活奠定基础。
在HPV感染引起的细胞免疫中，初始T细胞与APCs相互作用后分化为细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte，CTLs），随后迁移至被感染部位［37］。CTLs通过T细胞受体（T cell receptor，TCR）和细胞表面MHC-Ⅰ类分子特异性识别并靶向携带HPV抗原的细胞，释放干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-2（IL-2）等效应分子，发挥强大的抗病毒能力［38］。此外，部分激活的CTLs会转化成为为记忆T细胞，为机体提供长期的免疫保护。
CD4+T辅助性T细胞分化为功能各异的亚群参与免疫调节。其中，Th1亚群主要生产IL-2及IFN-γ等细胞因子，这些因子通过激活CTLs和NK细胞，显著增强抗病毒免疫效应［39］，加速HPV感染的清除。与之相对应，Th2亚群则分泌IL-4、IL-5等细胞介质，其功能主要在于介导体液免疫应答［40-41］，并通过抑制CTLs活性形成免疫调控网络。此外，Treg（regulatory cells，Treg）细胞作为免疫系统的抑制力量［42-43］，通过抑制其他T细胞的活性来保持免疫耐受状态。
3.2 免疫调控与应答失衡 然而，HPV感染宿主细胞后，会采用多种策略来逃避免疫系统的监视［44］，从而实现持续感染，这主要是通过干扰免疫细胞功能实现的。
在抗原提呈环节，HPV一方面可显著抑制被感染细胞表面人类白细胞抗原（HLA）分子的表达，导致病毒抗原无法通过抗原提呈机制激活CD8+T淋巴细胞，从而逃避CD8+T细胞的识别与杀伤［45］。进一步研究发现，HPV不同亚型的癌蛋白对HLA亚型也存在差异性调控［46-47］。另一方面，在分子信号转导层面，HPV编码的E6和E7蛋白通过泛素-蛋白酶体系统影响关键调控因子p53和Rb蛋白的稳定性，同时干扰素调节因子（Interferon regulatory Factor，IRF）及核因子-κB（Nuclear factor kappa-B ，NF-κB）信号通路反应，导致促炎因子（如IL-8、IL-18）的分泌显著减少［48］，这种促炎因子与抗炎因子的动态失衡，进一步促进了疾病进展。此外，病毒免疫逃逸的另一重要机制即免疫调节细胞的动态平衡。HPV感染还能通过调节免疫Treg的平衡实现免疫逃逸。具体而言，HPV感染会显著促进Treg的增殖与活化。这些CD4+CD25+FoxP3+细胞通过分泌TGF-β和IL-10等抑制性细胞因子［49］，形成免疫抑制微环境，从而抑制CTLs的活性，为病毒持续感染创造有利条件。
4 基于T细胞的免疫疗法
综上所述，T细胞在HPV相关子宫颈癌的病理进程中呈现出多维度调控机制，发挥着复杂且关键的作用。深入了解子宫颈癌微环境中T淋巴细胞的免疫应答特征，包括CD4+/CD8+T 细胞比值在早期HPV清除过程中的动态变化、CD8+记忆性T细胞在持续免疫检测中的作用，以及HPV调节抗原提呈通路的过程，明确这些科学问题，对于开发新型子宫颈癌免疫治疗策略意义重大［50］。未来的研究可进一步探索增强T细胞免疫功能的方法，例如通过疫苗治疗重塑免疫应答环境［51］，或者通过基因工程改造增强T淋巴细胞对病毒抗原的识别［52］，从而突破现有疗法的治疗瓶颈，提升子宫颈癌患者的生存率。
4.1 治疗性疫苗 子宫颈癌的临床干预策略经历了显著演进。在传统治疗体系中，主要以手术切除、放化疗主，但传统的疗法会给患者带来较大的毒副反应［53］，接种预防性疫苗作为一级预防措施，旨在诱导中和抗体产生，但其激发的细胞免疫应答相对有限［54］。当前，全球范围内已获批使用的有二价（针对HPV16和18）、四价（针对HPV6/11/16/18）及九价（针对HPV6/11/16/18/31/33/45/5/58）预防性HPV疫苗，通过中和抗体有效阻断HPV感染路径，从而达到预防子宫颈癌及其他相关疾病的目标［55-56］。尽管如此，目前有限的临床接种覆盖率、现存的错过接种和已经感染的人群，使HPV相关肿瘤仍具广泛威胁［57］。
近年来，随着对HPV和HPV驱动肿瘤的逃逸策略的深入了解，基于T细胞的免疫疗法在HPV相关子宫颈癌的治疗中逐渐发展。当前研究热点聚焦于三大方向：免疫检查点抑制剂通过解除T细胞的抑制增强抗肿瘤活性、治疗性HPV疫苗旨在激活特异性T细胞应答和过继性T细胞转输实现对个体肿瘤的精准杀伤［58-60］。
相较于预防性疫苗，治疗性HPV疫苗的目标是通过激发宿主的细胞免疫应答，清除已存在的HPV感染。目前，研究者们已开发出多种疫苗类型，涵盖DNA疫苗、RNA疫苗、多肽疫苗以及重组蛋白质疫苗、病毒载体/细菌载体疫苗，见图2［61］。在DNA疫苗领域，VGX-3100作为典型代表，编码HPV16/18的E6和E7蛋白［62］，由双DNA质粒组成，在临床Ⅲ期试验能够显示出显著疗效，结果显示，该疫苗能够通过诱导体液免疫反应和特异性T细胞应答清除病毒感染并改善组织病理学结果。针对多肽疫苗的研发，HPV16-SLP采用多肽混合策略，由数十种HPV16 E6和E7的多肽片段混合而成，初步临床试验结果显示，80%以上受试者出现特异性应答，但无法实现肿瘤清除［63］。
病毒载体疫苗方面，TG4001成功利用改造后的牛痘病毒（MVA）作为载体，表达HPV16 E6/E7的同时，还整合IL-2增强免疫反应［64］。在临床研究进程中，接受TG4001 avelumab联合治疗的子宫颈癌患者呈现出了积极的治疗趋势，HPV DNA清除率达38%。RNA形式的疫苗如ARC01，编码HPV E6/E7并加入免疫佐剂，能够同时诱导产生体液免疫和细胞免疫应答；再如编码HPV16和HPV18 E2/E6/E7抗原的mHTV-03E2［50］，其显著诱导抗原特异性细胞免疫反应，并显示出强大的免疫记忆，在与免疫检查点抑制剂的联合治疗中抑制了肿瘤生长并延长了动物生存时间。
尽管当前众多HPV治疗性疫苗已经进入临床前及临床试验的进程中，但HPV相关治疗性疫苗仍存在局限性［65］：如引起的免疫反应不足，许多治疗性疫苗未能诱导足够强的细胞免疫反应，这可能与病毒复杂的免疫逃逸机制有关；还有受限于HPV病毒严格的种属特异性，使疫苗在抗原的选择上存在局限性，疫苗仅包含单一抗原可能无法覆盖所有病毒变异和感染阶段等［51，66-68］。
近年来，多表位疫苗因其特异性靶向、安全性高及广谱保护的特点［69］，在HPV相关子宫颈癌免疫治疗领域展现出重要的应用价值。作为适应性免疫的核心功能单位，抗原表位可系统地分为T细胞表位和B细胞表位两大类型。前者根据功能差异可细分为CTL表位（与MHC Ⅰ类分子互作）和Th表位（与MHC Ⅱ类分子互作），而B细胞表位则通过与B细胞受体（B-cell receptor，BCR）或特异性抗体的相互作用介导体液免疫应答。这类疫苗通过生物信息学或者实验手段筛选病原体或肿瘤抗原中的优势表位并进行组合，结合分子连接技术及免疫佐剂构建而成［70］，其核心优势在于突破宿主HLA多态性限制，有效克服免疫耐受并诱导协同免疫应答［71-72］。
疫苗接种后，多表位疫苗通过协调MHC Ⅰ类和MHC Ⅱ双通路提呈机制，能够同时激活CD8+CTL、Th1/Th2亚群及CD4+ CTL，并促进特异性抗体生成［73］。具体机制上，CTL表位（典型结构为8~12个
在HPV相关子宫颈癌中，疫苗靶向HPV致癌蛋白（如E6/E7/E5/L1/L2）的多个T细胞和B细胞表位［77］，可同时诱导细胞免疫和体液免疫，从而清除已感染细胞并抑制肿瘤生长。基于此种形式开发HPV相关疫苗已有多种，如一款覆盖数个T细胞表位并编码病毒gE全长蛋白的mRNA疫苗，该疫苗可诱导天然免疫激活、病毒特异性T、B细胞应答［78］。另一研究显示，含HPV16 E6/E7表位的疫苗在小鼠模型中可诱导全效抗肿瘤保护［79］。此外，在一项Ⅱ期临床试验中，Pepcan和Cadin组合治疗99例子宫颈上皮内瘤变患者［80］，结果显示该组合具有显著的疗效。
这些研究表明，HPV多表位疫苗具有的诸多优势如诱导的免疫反应强、免疫覆盖范围广、设计灵活，可能可以改善目前HPV全长抗原疫苗免疫反应不足、包含抗原靶点少的现状，故HPV多表位疫苗在子宫颈癌的防治中展现出巨大的潜力，且契合HPV疫苗的未来研究趋势，即：（1）开发基于多亚型保守表位的广谱疫苗，解决HPV型别多样性问题。（2）优化表位组合策略以增强免疫协同效应，有证据显示引入Th/B细胞表位可显著提升CTL表位免疫原性。（3）结合如TLR激动剂以及脂质体等新型佐剂和递送系统，这些创新策略将推动多表位疫苗在子宫颈癌防治中的转化应用，为应对病毒逃逸和免疫耐受提供新思路。
4.2 过继性T细胞转输 过继性T细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）是一种通过人工修饰增强T淋巴细胞和其他协调抗肿瘤免疫反应的效应细胞活性以增强抗肿瘤免疫反应的治疗方法［81］。在临床前研究中，一些用于治疗其他恶性肿瘤如黑色素瘤、卵巢癌的过继性细胞疗法的成功应用支持了将此策略扩展至治疗子宫颈癌的潜在可能性［82］。
转输至子宫颈癌患者体内的T细胞有3种不同的来源。其一来自于患者肿瘤组织中分离的CD3+、CD8+和CD4+T细胞亚群，即肿瘤浸润的T淋巴细胞（TIL）［83］，经体外扩增后回输。另外两种均是在体外改造产生的工程化T细胞，分别为嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和T细胞受体修饰T细胞（TCR-T），如图3所示。其中，CAR-T通过表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptors，CAR）实现依赖细胞表面抗原的非HLA依赖性特异性杀伤，目前通用型CAR-T疗法的靶点包括CD19和BCMA等［84］，已在血液系统恶性肿瘤中取得突破，但针对HPV相关癌症的靶点选择仍需进一步探索［85-86］，而TCR-T则需依赖肿瘤相关HLA限制性抗原的识别［87］，需精准匹配靶点，相较于CAR-T疗法，TCR-T可靶向细胞内抗原，覆盖更广泛的肿瘤相关靶点，在实体瘤治疗中更具潜力。
工程化T细胞通过精准修饰，赋予了T细胞对各类肿瘤特异性抗原的最佳亲和力，同时有效抑制细胞凋亡，强化细胞增殖、活化刺激以及炎症信号传导［88］。在HPV相关子宫颈癌的研究范畴中，工程化T细胞能够被改造，使其特异性针对HPV相关的癌蛋白，如E6和E7［89］。例如星汉德生物［90］研发的TCR-T产品SCG142于2025年1月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，其采用高亲和力的天然HPV特异性TCR，并结合嵌合开关受体，在相关肿瘤模型中，展现出卓越的抗肿瘤活性及良好安全性。目前该产品正在积极开展临床试验。
再如恒
虽然目前尚未有专门针对HPV相关子宫颈癌的治疗性疫苗和CAR-T疗法获得FDA的批准，但目前多项研究在该领域的探索为未来开发相关产品时解决相关技术和临床问题提供了理论基础。
5 结语
综上，基于HPV抗原的治疗性疫苗和过继性T细胞疗法的免疫策略在子宫颈癌的临床干预中显现出显著的应用价值，但目前仍存在技术瓶颈和临床转化障碍。E6/E7癌蛋白作为核心靶点可有效激活CD8+T细胞反应已充分证实，同时病毒基因组经典阅读框中的其他病毒功能蛋白和非经典阅读框编码的片段等都有可能产生功能性的T细胞表位，未来疫苗设计时可通过结合基因编辑技术和表位筛选技术等，提升抗原选择的精准度，考虑纳入更多具有功能的病毒抗原，以实现疫苗治疗效果的提升。此外，T细胞扩增效率的提升、递送体系的优化、治疗方案的精准化等都将为突破子宫颈癌治疗的瓶颈助力。多项临床研究实例也表明采用单一疗法来治疗HPV相关子宫颈癌仍存在一定的困难。因此，未来的研究需要进一步优化治疗策略，使联合疗法如免疫检查点抑制剂与疫苗的联合应用以提升子宫颈癌的治疗效果和患者生存率，同时也通过创新疗法与传统手段形成互补，为不同临床阶段的患者提供了更全面的治疗选择。
参考文献略。
来源：金腾川，朱芳，朱可心，等.人乳头瘤病毒感染中T细胞应答机制及基于T细胞的免疫治疗新策略［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(3)：301-308.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
