狼疮肾炎(LN)作为系统性红斑狼疮(SLE)的严重并发症，其复杂的病理机制和多变的临床表现给临床诊疗带来挑战。本文将围绕LN诊疗过程中的十个关键问题展开深入探讨，涵盖治疗策略、疾病评估、预后管理及药物应用等多个核心方面，全面梳理LN最新研究进展与临床困惑(图1)。

图1. 狼疮肾炎：10个需要思考的问题

1 多学科视角下的狼疮：打破医学专科壁垒

近年来，狼疮患者的综合诊疗取得显著进步，不同专科医生已具备整体观念，关注狼疮患者多样临床表现，并采取统一诊断和治疗方法。这种整体观念促使狼疮患者管理发生显著变化，旨在预防器官累积损伤、避免疾病复发、应对心血管疾病、骨质疏松、感染预防、肿瘤筛查等共病问题，以及妥善处理妊娠并发症等。为实现这些目标，需强化健康生活方式干预，并在“达标治疗”策略下选择更个体化、副作用更小的免疫抑制疗法。

2 从序贯疗法到联合疗法

在自身免疫性疾病治疗中，沿用了肿瘤学的诱导和维持治疗概念。以往LN治疗的序贯疗法常使用单一免疫抑制剂(如环磷酰胺，或霉酚酸酯及其衍生物)，但近年来LN领域的多项临床试验(如BLISSLN、AURORA和NOBILITY等研究)表明，依据患者临床、免疫和组织学特征，从一开始采用多种作用靶点不同的药物联合治疗(即“多靶点治疗”)或许是更优选择。因此，应倡导联合疗法作为治疗策略，摒弃可能导致治疗目标偏差的原有治疗概念。

3 慢性肾脏病：被严重忽视的关键因素

一直以来，人们错误地认为慢性肾脏病(CKD)仅与肾小球滤过率(GFR)<60mL/min/1.73m²相关，然而肾脏病专家早已认识到这一误解，近期的KDIGO慢性肾脏病指南也证实了这一点。CKD定义实际更宽泛，应包括出现以下情况至少3个月的患者：白蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比>30mg/g)、持续性血尿、肾脏组织学病变和/或影像学检测到的结构异常。鉴于LN患者常符合这些标准，应认识到LN患者可能患有CKD，并将治疗策略重点放在预防以及肾脏和心脏保护上。

4 完全缓解：但白蛋白尿何去何从？

在LN治疗中，完全缓解通常定义为蛋白尿≤0.5g/24h或尿蛋白/肌酐比≤0.5g/g、尿沉渣无异常(红细胞≤5个/高倍视野)、人血白蛋白>3.5g/dL且GFR正常或较发病前降低≤10%。但对于临床完全缓解的LN患者，若存在蛋白尿<0.5g/24h但伴有病理性白蛋白尿的情况，目前在自身免疫性疾病领域尚无定论。在糖尿病患者中，病理性白蛋白尿是心血管风险增加的重要因素，进而强化肾脏保护治疗，然而LN治疗指南未涉及此问题。SLE患者尤其是LN患者本身心血管风险高且可能存在血管加速老化，应重新审视治疗策略，将白蛋白尿视为强化肾脏和心脏保护治疗的依据。

5 从组织学分类到活动度和慢性化指标

根据近期包括欧洲抗风湿病联盟(EULAR)、KDIGO和西班牙肾脏病学会肾小球疾病组(GLOSEN)等发布的指南和建议，目前仍主要依据LN的组织学分类指导免疫抑制治疗。但如今对肾脏组织学有了更详细准确描述，其中的活动和慢性化指标有助于制定治疗决策。这些指标能优化治疗策略，使医生可选择更具针对性的免疫抑制方案或更侧重于肾脏保护。近期一项研究提示，结合活动指数(AI)、慢性化指数(CI)、蛋白尿水平和SLE患者的免疫活动情况，有助于为LN患者制定个性化治疗方案，提供更全面病情评估，并在多种治疗方案中作出更合适选择。

6 肾活检中的血管病变情况如何？

十多年前就有研究小组发现LN患者肾活检中血管损伤常见，且与肾功能演变密切相关。临床经验表明，血管损伤而非组织学分类改变，是LN患者发展为CKD的重要危险因素之一。在其他系统性疾病如糖尿病中，血管损伤也是CKD发生发展的关键危险因素。因此，应要求在肾活检报告中详细描述血管病变情况。这类病变能预测LN患者肾功能未来演变、心血管事件及血管过早老化情况。开展针对CKD患者加速衰老过程中细胞和分子机制的研究至关重要，这有助于改进诊断和随访方法，并确定潜在治疗靶点。

7 LN缺乏预后评分

目前缺乏能准确评估LN患者肾脏预后的新型生物标志物，多数研究采用传统临床、肾脏和组织学指标。系统综述指出，肾脏结局定义在各项研究中存在很大异质性，使患者风险分层复杂。未来需开发结合人口统计学、临床、实验室和组织学等多因素的肾功能演变预后指数，使其易于在日常临床实践中应用，成为诊断工具和个性化治疗依据。此外，可尝试提出类似IgA肾病(IgAN)的组织学分类评分系统，用于预测LN患者肾功能演变。尽管存在局限性和偏差，因为LN比IgA肾病更具侵袭性且治疗会影响基于初始活检结果的结局研究，但这仍可能是分析组织学结果的创新方法。

8 糖皮质激素撤减：神话还是现实？

尽管存在疑虑，但在自身免疫性疾病治疗中逐渐摆脱糖皮质激素已具可能性。在SLE和/或LN患者中停用糖皮质激素经验较少。法国一项研究虽有方法学局限(单中心，未含生物制剂)，但结果表明维持5mg泼尼松可预防SLE患者复发，且63%的患者未复发并成功停用糖皮质激素。鉴于现有的治疗药物(如贝利尤单抗、利妥昔单抗、阿尼鲁单抗或钙调神经磷酸酶抑制剂)，目前或许是考虑快速减少糖皮质激素用量甚至在高比例且经过筛选的患者中停用的理想时机，这有助于显著减少因糖皮质激素剂量累积导致的器官损伤。

9 免疫抑制治疗：持续多久为宜？

这是一个因疾病复杂性而充满争议和复杂的问题，相关指南也存在不确定性，如建议“在缓解12个月后持续3-5年”，但实际临床并非如此简单。MANTAIN研究(10年分析)显示超50%的患者仍接受某种形式的免疫抑制治疗。目前主要有两种观点：一种认为LN是易复发的自身免疫性疾病，降低免疫抑制可能导致复发恶化患者状况，应终身维持免疫抑制治疗；另一种认为在合理免疫抑制治疗期(如缓解12个月后3-5年)后，对于仅肾脏受累患者，可根据肾活检结果决定是否继续，依据是活检显示的疾病活动程度。法国一项研究将接受霉酚酸酯或硫唑嘌呤免疫抑制治疗且处于完全或部分缓解2-3年的LN患者随机分组，随访24个月后，停药组在肾脏复发方面未证明非劣效性且复发风险增加。为解决此问题，Frangou等提出：对于临床缓解的LN患者，肾活检后可选择维持或逐渐减少免疫抑制直至停药。目前应综合考虑年龄、种族、SLE累及程度、复发情况、药物副作用等变量个性化决策，同时期待新临床试验提供指导。

10 LN临床试验中未评估肾心保护药物

自身免疫性疾病患者通常被排除在新型肾保护药物研究之外，所以目前在自身免疫性疾病中尚无测试肾保护和心保护药物的随机临床试验。因此，LN临床医生只能将这些药物在SLE患者中的有益效果外推至LN患者。近期有研究显示LN患者使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂8周后蛋白尿减少50%，结合组织学结果可减少免疫抑制剂用量并实现药物有益效果。此外，越来越多具肾保护潜力的药物(如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、盐皮质激素受体拮抗剂或内皮素拮抗剂)可供选择，应在LN患者中评估其对改善心血管共病的作用。

总之，未来几年需针对这些问题提供有力解决方案，以实现更好疾病控制、降低副作用、减少器官损伤并提高SLE患者生活质量。

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