作者：龚娥，王岚，漆洪波，丁裕斌等，重庆医科大学附属妇女儿童医院妇产科；重庆医科大学附属第一医院产科 ；重庆医科大学
近年来，随着
不同复杂性双胎并发症的发病机制具有较大的差异，涵盖了胎盘解剖结构异常、胎盘血流动力学紊乱、分子生物学因素（如基因表达的改变、细胞间信号传递异常）以及遗传学因素等多个方面。只有深入了解这些机制，才能为临床提供早期识别、干预和治疗的依据，从而最大限度地减少复杂性双胎妊娠所带来的不良结局。近年来，国内外学者在这一领域的研究取得了一定进展，尤其是在胎盘解剖结构、分子生物学机制和遗传学研究方面。例如，关于胎盘血管吻合、胎盘发育不均和胎儿间血液交换失调等方面的研究不断深化，为理解双胎妊娠中的复杂性并发症提供了新的视角［3］。同时，遗传学研究也揭示了某些特定基因变异与复杂性双胎并发症之间的关系，为早期诊断和个体化治疗奠定了基础。
本文综述了近年来在复杂性双胎并发症发病机制方面的研究进展，并探讨了可能的干预策略，旨在为进一步的临床研究和治疗提供参考。
01双胎输血综合征（TTTS）
TTTS是由于双胎间胎盘血管吻合支异常，导致血液从一胎向另一胎单向分流引起的一系列病理生理改变［4］。在单绒毛膜双胎妊娠中，TTTS的发生率约为10%～15%［5-6］。TTTS是单绒毛膜双胎最严重的并发症之一，其中受血儿表现为循环血量增加、
1.1 血管吻合 关于TTTS发病机制的相关研究，William Smellie最早于1752年报道称单绒毛膜双胎的胎盘存在动脉-静脉（A-V）吻合，TTTS的发生主要可能受此影响［12］。到19世纪末，研究双胎胎盘血管吻合的Schatz提出，当胎盘浅表动脉-动脉（A-A）和静脉-静脉（V-V）吻合缺乏或不足时，双胎之间的血液循环可能会出现不平衡，导致血液从一胎向另一胎单向分流，从而发生TTTS［12］。随后，Bajoria等［13］研究确认了Schatz的观察，TTTS双胎胎盘的血管吻合数量和类型都比非TTTS双胎胎盘少。近年来大量关于TTTS的研究都证明血管吻合是TTTS的重要致病因素。最新的治疗研究表明，通过浅表血管吻合激光消融可以显著提高胎儿存活率，这也从侧面印证了血管吻合对TTTS的影响［14］。
1.2 双胎间血流动力学改变 随着对TTTS发病机制的进一步研究，研究者发现由于胎盘血管吻合异常，双胎间血流动力学也明显改变。Lewi等［15］报道，TTTS发生后，供血儿会出现低血容量，并表现为少尿和羊水过少，也被称为“贴附儿”；而受血儿会出现高血容量，并引起多尿和羊水过多，最终可发展为高输出量心力衰竭和积液。有研究显示，受血儿血容量增多后心脏的负荷增加，引起心钠肽和脑钠肽分泌增加，进而又影响到双胎间心血管系统调节机制［16-17］。但血流动力学改变是TTTS的影响因素，还是临床表现？或者两者互为因果？从目前的证据还无法准确判断，仍需要更多高质量证据验证。
1.3 脐带异常 脐带异常在单绒毛膜双胎中很常见，所以脐带边缘附着、帆状胎盘（velamentous cord insertion，VCI）可能是TTTS的高风险因素［18］。但目前现有研究对其在单绒毛膜双胎妊娠中筛查TTTS的作用，提出了相互矛盾的结论。一方面，Saito等［19］在对109例单绒毛膜双胎妊娠的回顾性研究中发现，VCI可能与TTTS风险增加有关。Couck等［20］对518例单绒毛膜双胎妊娠进行分析后发现，VCI增加了TTTS的风险。另一方面，Yonetani等［21］评估了377例单绒毛膜双胎胎盘，显示TTTS无明显VCI风险，否定了VCI与TTTS发展的因果关系的可能性。Lin等［22］推测，由于各团队关于数据的记录和报告方式不同、VCI定义带有主观性、一些研究中纳入的胎盘数量较少以及其他异质性因素，VCI与TTTS之间的关系可能被部分研究高估。最新的一项纳入了136例单绒毛膜双胎妊娠的回顾性研究也发现，单绒毛膜双胎妊娠中VCI的存在与TTTS的发展无关［23］。因此，对于有人提出是否在妊娠早期筛查中使用VCI来有效预测TTTS的发展还有待进一步研究。
1.4 其他因素 除了上述的关注较多的发病机制，还有研究人员提出血管因子变化、胎盘分配不均等也与TTTS的发病有关。Kajiwara等［24］发现，TTTS发病机制涉及血管内皮生长因子（VEGF）和肾素-血管紧张素系统（RAS）、低氧诱导因子（HIF）等多种分子和途径，因此很难轻易解释这一独特疾病的生理变化。这些因子的激活和组织反应可能最终导致滋养层细胞的氧化应激（OS）和细胞死亡，但目前TTTS的研究中几乎没有关于它们对细胞死亡影响的报道，特别是对滋养层细胞的影响。关于胎盘分配不均，有学者认为双胎中有一个胎儿可能与绒毛树优先连接，获得了更多的细胞团，从而占有更高的胎盘份额，常表现为选择性胎儿生长受限［25］。从现有研究看，并不是所有的TTTS双胎都表现出明显的生长差异，故并不能确认胎盘分配不均是TTTS的病因之一。
TTTS的发病机制复杂，同时受多种因素的影响，但目前仍没有取得突破性进展。因此，还需要进一步研究TTTS的发病机制，以制定有效的管理策略，从而降低TTTS的胎儿死亡率。
02选择性胎儿生长受限（sFGR）
sFGR是单绒毛膜双胎妊娠中的又一常见并发症［26］，可发生在妊娠的任何时期，早期出现多存在先天异常。其发生率约为15%～20%［3］，其中约3%～8%可能突发胎死宫内，即使胎儿幸存，后期也可能发生较高的神经系统和心血管系统并发症［27-31］。Khalil等［32］利用Delphi法标准化了sFGR的诊断：双胎中一胎儿估测体重（EFW）<相应胎龄第3百分位数；或以下4项中至少包含2项：双胎中一胎儿EFW <相应胎龄第10百分位数；双胎儿中一胎腹围<相应胎龄第10百分位数；两胎儿EFW差异≥25％；小胎儿的脐动脉搏动指数>相应胎龄第95百分位数 。
2.1 胎盘分配不均 单绒毛膜双胎共用一个胎盘，胎盘分配不均的双胎，体重不一致的发生率显著高于胎盘分配均等的双胎（10.5% vs. 22.3%，P＜0.001）［33］。胎儿出生体重不一致程度随着胎盘分配不均程度的增加而增加［33］。因此，胎盘分配不均是sFGR最主要的病因，拥有更大胎盘面积的胎儿体重更大，反之，胎儿体重更小［34-35］。
Lewi等［36］对131例单绒毛膜双胎胎盘进行分析后发现，合并sFGR的单绒毛膜妊娠，无论是早发型还是晚发型，双胎胎盘分配都不均等，但研究结果也显示胎儿出生体重的差异程度小于胎盘分配不均的程度。sFGR是由双胎之间缺乏足够的胎盘共享引起的，这通常与异常的脐带插入方式有关，如脐带边缘附着或帆状脐带。Valsky等［37］和Shanahan等[38]认为脐带边缘附着、VCI是胎盘极度分配不均的表现，常伴随sFGR的风险增加，但二者是否有明确的因果关系还有待证明。
2.2 胎盘血管吻合 除了胎盘分配不均外，单绒毛膜双胎妊娠中影响胎儿体重不一致和sFGR发展变化的第二个主要因素是胎盘血管吻合［39-40］。有研究已经描述了胎盘的相对不一致性与血管吻合模式之间似乎存在一定程度的相关性［39］。A-A和V-V吻合直接连通后，可以向2个胎儿都输送血液，因此在一个胎儿血容量或血压失衡的情况下具有重要的代偿作用［41］，可以让两胎间的体重差异变小，但这也可能对2个胎儿都增加额外的风险。尤其是Ⅲ型sFGR（根据sFGR分型，Ⅲ型sFGR伴有间歇性舒张末期血流消失或反向）［42］，胎盘V-V吻合支直径较大，更易出现胎儿间血液灌注，导致大胎宫内死亡发生率或出生后脑损伤发生率升高［43］。一项纳入了395例单绒毛膜双羊膜囊双胎妊娠的回顾性分析研究显示，当胎盘浅表血管分支状况不佳时可能会发生sFGR风险。对于较小的sFGR双胎来说，定期超声检查可以预测A-A吻合支直径、A-V吻合支直径以及所有吻合支总直径［44］。
胎盘分配不均和血管吻合异常这2个可见的病理变化是sFGR的主要病因，但随着分子机制层面研究的深入，有研究人员发现双胎之间胎盘滋养细胞侵袭能力不一致、表观遗传修饰、蛋白表达异常、氧化应激等诸多通路在sFGR的发病中起作用。
2.3 分子生物学因素 最新的研究显示，sFGR妊娠中，MALAT1下调可通过与miR-424竞争性结合降低ERRγ和HSD17B1的表达，损害滋养细胞的促血管生成作用、侵袭、迁移，及其对缺氧的补偿能力，从多方面参与了sFGR的发病机制［45］。另外，PAPP-A和proMBP对外滋养细胞侵袭和胎儿生长情况也起到一定的协同调节作用［46］。
Jiang等［47］在 sFGR 小胎儿的胎盘份额中观察到，TET2 和 TGFB1 持续上调。TET2具有让细胞侵袭减少且细胞凋亡增加的效应。它连同上下游分子组成一条轴——miR-29b-3p/TET2/TGFB1-smad，通过DNA羟甲基化调控滋养层细胞的侵袭、迁移和凋亡。这是一种新的DNA调控机制，为进一步探索sFGR中DNA表观遗传调控模式提供了基础。
Meng等［48］构建并分析了sFGR双胎和正常双胎的胎盘蛋白质组学图谱。鉴定出来的5481个蛋白中有233个在sFGR双胎中具有差异表达（57个上调，176个下调）。为理解影响异常子宫内环境和胎儿成长的发病机制提供了新的见解。研究人员还发现，与正常胎盘相比，sFGR胎盘细胞滋养层线粒体明显受损，同时合胞滋养层线粒体数量增加、线粒体拷贝数显著增加，证实了这些胎盘中存在强烈的氧化应激反应，且伴有ROS生成增加和ATP生成减少［49］。
03双胎反向动脉灌注序列征（twin reversed arterial perfusion sequence，TRAP）
TRAP又称无心畸胎序列征，是单绒毛膜双胎所特有的罕见妊娠并发症［50］，在单绒毛膜双胎妊娠中的发生率约为2.6% ［51］，因为其特殊的胎盘血管解剖结构，A-A吻合的发生率更高，表现为双胎中的无心畸胎儿（无功能心脏，多伴致死性畸形，不能在宫外存活）完全依靠另一胎（供血儿，结构相对正常）通过异常的A-A吻合进行逆向血液灌注而发育［52］。无心胎儿除了有严重先天性异常外，还表现为水肿、发育不良，基于泵血儿的血液供应，它可以在整个孕期生长，所以TRAP也是一种特殊的双胎输血综合征［53］。如果孕期未及时诊断治疗，大约30%的供血儿会在妊娠16周前出现胎儿死亡［54］。幸存下来的胎儿中，30%～50%会死于极度早产［52］。
TRAP的确切发病机制尚不清楚。一种理论认为，发育正常的胎儿（供血儿）除维持自身血液循环外，还通过早期异常形成的A-A、V-V吻合向无心畸胎儿逆向泵血，从而导致受血儿的心脏发育异常，多数研究已证实这种“动脉反向灌注”理论［55］。有关TRAP发病机制的研究均与“动脉反向灌注”理论相一致。但因为几乎所有单绒毛膜双胎都有一定程度的胎盘血管吻合，而TRAP的发病率非常低，所以仅存在胎盘血管吻合不足以导致TRAP，也不能完全解释无心畸胎儿的心脏表现［56］。
有关TRAP发病机制的另一种理论认为双胎儿
04双胎贫血-红细胞增多序列征（twin anemia polycythemia sequence，TAPS）
TAPS是由于双胎间血管吻合支异常导致缓慢输注红细胞失衡，长期不平衡输注会导致双胎间
4.1 胎盘血管吻合 自发性TAPS的发生率为3%～6% ［66］，其发病机制与胎儿间特殊的血管吻合密切相关［59］。其中，A-V吻合在TAPS的形成过程中起到了关键作用。正常单绒毛膜胎盘通常具备约8个A-V吻合，其直径均值在4mm左右［67］。然而，自发性TAPS病例的胎盘仅存在3～4个直径小于1mm的微小A-V吻合［68］。这种单向的极小血管连接致使红细胞从供血儿低速缓慢流向受血儿，进而逐步引发双胎间血红蛋白水平的严重失衡［61，69］。由于该输血过程进展缓慢，胎盘母胎界面能够进行血流动力学的适应性调节，这也解释了为何 TAPS 不会像TTTS那样出现双胎间
TAPS胎盘的A-A吻合数量较正常单绒毛膜胎盘更少，仅占10%～20%，且直径亦显著小于正常单绒毛膜双胎（0.4mm vs. 2.2mm，P<0.05）［69，71］，致使其无法充分代偿由A-V吻合引发的血液失衡，进而成为TAPS发病的潜在诱发因素之一。至于原发性TAPS胎盘中近乎缺失的V-V吻合，其确切的作用机制仍有待进一步深入研究与阐明。
4.2 胎盘因素 Zhao等［72］研究显示，65%的供血儿有较大的胎盘份额，而90%的供血儿体重却较轻，提示TAPS双胎胎盘分配不均。此外，在非TAPS的单绒毛膜双胎中，较小胎儿的胎盘占比通常低于较大胎儿；而在TAPS双胎里，较小胎儿转变为供血角色，且胎盘占比往往大于较大的受血胎儿［69］。有研究表明，VEGFR-1在胎盘和胎儿血管系统的发育过程中起着重要作用，这些差异可能与胎盘的相对大小（与单胎相比）有关［73-74］。
此外，TAPS胎盘的另一显著特点是母体侧的颜色差异，供血儿胎盘的母体面颜色苍白，而受血儿的颜色深红［75］。这种颜色差异可能与两胎儿血红蛋白水平差异相关。Lanna等［76］研究显示，TAPS中VCI的发生率较正常单绒毛膜双胎增加。但Zhao等［72］发现VCI与TAPS之间无显著相关性，相反，TAPS中VCI的发生率有较低的趋势。
4.3 分子生物学因素 Mao等［77］研究表明，在TAPS两胎儿的胎盘组织里，碳酸酐酶（CA）Ⅸ、LC3Ⅰ/Ⅱ（自噬体标志物）以及LAMP1/2（溶酶体标志物）等因子的表达水平呈现出显著差异。这一现象提示，TAPS的疾病演进过程或许与缺氧以及自噬等相关分子生物学层面的功能变化存在关联。在其最新研究中进一步发现，TAPS胎盘在血管紧张素转换酶2（ACE2）及其相关细胞蛋白酶的表达方面，双胎间不一致［78］。体外实验与动物模型显示，缺氧状况能够对滋养细胞内ACE2的表达产生影响。基于此，他们推测，TAPS胎盘中ACE2/跨膜
05双胎之一胎儿结构异常
据报道，单绒毛膜单羊膜囊双胎的先天性异常发生率高达25%［52］，双胎中通常仅有一个胎儿出现结构异常。其中，心脏异常约占1/3。与双绒毛膜双胎和单绒毛膜双羊膜双胎相比，单绒毛膜单羊膜囊双胎先天性异常的发生与潜在的染色体异常相关的可能性较小［79］。研究认为，先天性异常的高发生率可能与胚胎分裂延迟以及单绒毛膜胎盘吻合处血流失衡有关［80］。在单绒毛膜双胎妊娠中，胚胎发生期间或胎儿后期通过吻合支输血不平衡可能是导致心脏或大脑异常的部分原因。另外，胚胎发育期间的合子分裂本身可能是致畸的，进而导致胎儿结构异常［81］。相关的发病机制有待进一步研究。
06一胎胎死宫内
单绒毛膜双胎的围产期死亡率约为30%～40% ［82-83］。大部分胎儿死亡事件发生于孕早期和孕中期。与双绒毛膜双胎妊娠相比，即使在妊娠满24周之后，单绒毛膜双胎妊娠面临的胎儿死亡风险依旧要高出9倍［80］。
单绒毛膜双胎妊娠中的胎儿死亡，有很大一部分是由先天性异常造成，或者是因为先天性异常而不得不终止妊娠所致。在无先天性异常的单绒毛膜妊娠中，脐带缠绕打结、意外情况、由于胎盘吻合支较大而导致的胎儿血流动力学急性失衡等，通常都与胎儿死亡密切相关 ［52］。
一旦单绒毛膜双胎妊娠发生单胎死亡的情况，2个胎儿都死亡的风险便会很高。胎盘的大A-A吻合支会让存活的胎儿将部分循环容量泵入即将死亡胎儿的循环中，导致存活胎儿出现暂时或者持续性低血压以及灌注不足的情况，进而发生器官缺血、严重脑损伤乃至死亡的可能。
07连体双胎
联体双胎的病因可能与环境、基因突变、低温或卵子衰老、胚胎细胞分裂时缺氧等因素相关，目前尚无高质量的证据支持。其发病机制也不明确，一般认为在胚胎分化早期，单羊膜囊双胎的胚盘上出现2个原条没有完全分开，便形成了联体双胎［84］。目前较新的发病机制方面的证据仍较为缺乏。
综上，从现有研究来看，复杂性双胎并发症的发病机制研究取得了一定进展，尤其是分子生物学方面。但目前仍存在许多挑战和未知领域，需要研究人员深入探索和挖掘，只有找到确切的发病机制才能有根本的防治手段，以降低并发症的发生率。随着医学的不断发展，加强多学科交叉研究，结合遗传学、分子生物学、影像学等多学科的知识和技术，可能是一种很好的研究方法和手段。另外，可以考虑利用大数据和人工智能技术，对大量的临床数据和样本进行深度挖掘和分析，以期发现新的发病机制和影响因素，为复杂性双胎并发症的预防和治疗提供更加精准的指导和支持。
参考文献略。
来源：《中国实用妇科与产科杂志》2025年2月 第41卷 第2期
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