近年来，我国在中枢性性早熟（CPP）研究领域频获突破，从患病机制探讨到临床疗效监测均取得了实质性进展。在此背景下，由武田制药支持、中国初级卫生保健基金会主办的“CPP研究者交流项目”成功搭建起学术交流对话平台，汇聚全国CPP诊疗领域权威专家，就CPP的发病机制、筛查、诊断以及治疗前沿研究进展展开深度探讨。

 

2024年12月16日，在大会主席华中科技大学同济医学院附属同济医院罗小平教授的引领以及海南省妇女儿童医学中心黄晓燕教授、复旦大学附属儿科医院罗飞宏教授的联席主持下，众多CPP诊疗领域的专家学者齐聚云端。华中科技大学同济医学院附属同济医院吴薇教授、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心王秀敏教授分别就第62届欧洲儿科内分泌学会年会（ESPE 2024）上的CPP诊疗前沿研究进展作出了精彩的学术报告。

 

研究速递：CPP的诊断与病因

 

在黄晓燕教授的主持下，吴薇教授针对ESPE 2024中CPP的发病机制、筛查及诊断进展作出了精彩学术演讲。

 

当前，促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验作为CPP诊断的金标准，尚存在有创（需频繁抽血）、费时、成本高（需住院检查）、不适用于广大人群的筛查、不适用于反复检测、试剂不易获得等一系列局限性，限制了其在临床的应用。而ESPE 2024上发布的多项研究表明，尿促性腺激素用于CPP筛查、诊断具有较好的临床优势和应用前景。

 

由罗小平教授牵头开展的多中心、前瞻性、非干预性晨尿研究涉及了来自我国10个中心的研究数据，纳入了7386名健康受试者和340名性早熟（PP）儿童。研究结果显示，区分T1和T2-5期的最佳临界值，女童为尿黄体生成素（uLH）≥0.93 IU/L，男童为uLH≥1.15 IU/L；uLH、尿卵泡刺激素（uFSH）预测GnRH试验阳性结果的最佳临界值分别为2.1 IU/L和10.39 IU/L，其灵敏度分别为49.3%和44.2%，特异度分别为88.6%和68.4%。该研究确立了晨尿促性腺激素在PP筛查和诊断的最佳临界值，且进一步证实了晨尿作为一种非侵入性方式，可以作为PP的筛查、诊断手段。

 

无独有偶，ESPE 2024发布的另一项研究选取了5~8岁乳房发育的性早熟女童，分为正常体重组和超重/肥胖组，旨在探讨首次晨尿（FMV）对不同BMI女孩CPP的诊断价值以及FMV-uLH在监测CPP治疗中的潜在应用。结果同样表明，FMV-uLH对女童CPP有较好的诊断价值，也可作为GnRHa治疗效果评估的可靠指标。

 

除了晨尿，ESPE 2024的研究成果还分别展现了其他不同指标在CPP诊断中的应用前景。例如，α-Klotho可能是一种潜在可用于诊断CPP和监测治疗反应的生物标志物；但血清DLK1在青春期发育过程中下降幅度较小，不能作为青春期开始的诊断指标；子宫动脉搏动指数（PI）在不同研究人群中存在差异，未来仍需要对青春期前和成年人口进行深入研究。

 

在CPP的发病机制方面，有研究显示随着BMI的增加，CPP的发病率也增加；此外，致病基因突变如ACAN、MKRN3、TP53变异影响了儿童健康，在适当患者中将基因检测整合到临床管理中，对于改善诊断、治疗有重要意义。除了此类“内因”，同样已有多个研究报道了外源干扰物对儿童性发育的影响，提示在儿童生活中做好预防措施的重要性。

 

临床解读：GnRHa治疗对月经初潮的影响

 

王秀敏教授探讨了CPP治疗领域的最新研究进展，包括促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的治疗结局及其影响因素、GnRHa治疗对月经初潮的影响以及继发性CPP的治疗新动向等。

 

研究表明，GnRHa能有效抑制下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）。多种GnRHa长效针剂不仅对患儿的短期生理指标（包括LH、FSH水平、生长速率及骨龄/年龄比[BA/CA]）具有明确改善作用，更能显著提升远期身高获益。GnRHa治疗启动时的身高、骨龄进程及治疗持续时间是影响成年终身高的关键变量；而治疗前血清胰岛素样生长因子-I（IGF-I）水平可作为预测GnRHa治疗期间生长速度的重要生物学标志物。

 

王教授特别提出，GnRHa治疗对女性患儿月经初潮的影响是临床上的重要关注点。ESPE 2024年会发布的一项研究系统回顾了PubMed数据库中2010-2023年间相关文献，旨在评估GnRHa干预对青春期早发育（EP）或性早熟（PP）女孩月经初潮特征、周期规律性和更年期的影响。研究结果显示，大多数接受治疗的女童在停止治疗后6个月内初潮时间恢复正常，且初潮开始年龄约为12.6至13.6岁之间；此外，接受GnRHa治疗的大多数女童的月经周期趋向规律。而月经初潮早（≤11岁）是过早绝经（FMP＜40岁）和早绝经（FMP 40-44岁）的危险因素。

 

该研究结果似乎表明，GnRHa治疗不会对月经周期产生负面影响，而未经治疗的PP会增加更年期提前的风险，GnRHa治疗可能会缓解这种风险。

 

大咖讨论：尿促性腺激素用于CPP诊断未来可期，应贯彻GnRHa个体化治疗策略

 

在罗飞宏教授的主持下，福建医科大学附属福州儿童医院陈瑞敏教授、苏州大学附属儿童医院陈临琪教授、上海交通大学医学院附属儿童医院郭盛教授针对CPP的临床诊断与治疗进展展开了热烈讨论。

 

陈瑞敏教授指出，由罗小平教授牵头开展的全国多中心临床研究对于CPP的临床诊断与治疗具有重要价值。将尿液样本作为检测介质应用于CPP筛查、诊断，其优势体现在标本采集便捷、检测成本经济等方面。待相关诊疗收费标准体系完善后，该技术方案有望为CPP患者群体带来更显著的临床获益。

 

陈临琪教授同样对我国多中心研究的临床价值给予充分肯定，并强调除了关注尿液在CPP筛查、诊断中的敏感性及其替代GnRH激发试验的可行性，还需要关注留尿流程的规范化与标准化建设，包括采样时间窗设定、尿液采集量标准、标本保存与预处理流程，以及检测方法的精确性验证等关键技术环节。

 

在治疗层面，郭盛教授指出临床采用GnRHa治疗CPP时，严格意义上的“治疗失败”非常罕见。若需探讨疗效未达预期的情形，首先要系统评估疗效未达预期的具体成因，例如是否存在诊疗介入时机过晚、个体病理特征复杂等潜在影响因素。针对具有特殊病理特征的CPP人群，如肥胖患儿、骨龄显著超前患儿以及已出现月经初潮的女性患儿等，临床可通过优化个体化治疗策略进行干预调整，例如适当提高药物剂量或进行联合治疗。

 

专家点评

 

巩纯秀教授：

近年来CPP的发病率明显上升，以女童为主。CPP不仅影响了患儿成年终身高，还对患儿的生活质量、身心健康产生影响。GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，其需有创且复杂的采血过程以检测相关激素指标，给患儿带来痛苦的同时，给家庭带来了经济负担，相较于采血，尿标本的采集相对简单、无创，患儿及其家属可接受度较高。

 

这些年来海内外研究硕果盈枝，推动着晨尿促性腺激素检测在CPP诊断和治疗中的应用不断进步。但目前，尿促性腺激素的应用仍存在多方面的问题，导致临床难以推广。由罗小平教授牵头开展的全国多中心临床研究作为当前样本量最大的晨尿研究，探索了CPP筛查、诊断和治疗随访的临界值，为临床上CPP诊断、预测及疗效评估提供了参考。十分期待晨尿检测能早日在诊疗实践中给我国CPP患儿及家庭带来便利。

 

罗小平教授：

GnRHa作为CPP的标准治疗方案，近年来在我国积累了许多有效性及安全性证据。在治疗安全性方面，临床研究证实GnRHa不加剧体重增长趋势，对卵巢功能及生殖系统无显著影响，停药后女童性腺功能可快速恢复，成年后生育能力与正常人群无统计学差异。2020年国内研究显示，经GnRHa治疗的CPP患儿在停药后1年内，受抑制的性激素水平显著回升；停药3年内100%女性患儿出现月经初潮，95%在3年内建立规律月经周期。

 

在个体化治疗策略制定中，需重点关注低龄且性发育进程快速的特殊群体，尤其是初诊时已呈现显著生长加速的患儿，此类人群应及时启动GnRHa干预。临床实践需通过多维度动态监测（包括性征发育阶段、生长速率、骨龄进展及激素水平）精准评估HPGA抑制效果。未来我国CPP诊疗体系的发展方向，应以“精准化、高效化、人性化”三维度为核心，持续优化诊疗路径。

专家简历

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