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研究背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎）与肥胖密切相关，是肝硬化的重要病因。肝硬化病程分为代偿期与失代偿期。代偿期患者虽存在严重肝组织损伤但无显著临床症状，而失代偿期以门静脉高压及合成功能障碍相关并发症（腹水、肝性脑病、静脉曲张出血），导致患者中位生存期从代偿期的12年降至失代偿期的不足2年。

 

代偿期MASH肝硬化的治疗以预防临床失代偿、减少肝移植需求和提高存活率为目标，目前针对MASH相关肝硬化的批准药物仍然不足。针对该群体的随机对照试验（RCT）因需大样本量、长随访周期及复杂终点事件评估而具有挑战。

 

代谢手术通过显著减重及改善代谢紊乱，已被证实可诱导MASH组织学缓解及纤维化改善。然而，其在肥胖合并代偿期MASH肝硬化患者中的长期肝脏结局影响尚未明确。基于此背景，近期发表于Nature Medicine（IF：58.7）的SPECCIAL研究旨在评估代谢手术相较于药物治疗对活检确诊的代偿期MASH肝硬化患者主要不良肝脏结局（MALO）风险的长期关联。

 

研究方法

本研究采用回顾性队列设计，基于克利夫兰诊所健康系统（CCHS）1995年至2020年间接受肝活检的36,912例患者数据库，纳入168例符合标准的代偿期MASH相关性肝硬化患者（女性占比69.6%）。入组标准包括：经组织学确诊的Child-Pugh A级肝硬化、MELD-Na评分≤10且合并肥胖（BMI≥30 kg/m²）。队列分为手术组（n=62，其中59.7%接受Roux-en-Y胃旁路术，40.3%接受袖状胃切除术）与非手术对照组（n=106），两组均通过双重稳健估计方法对基线特征（如性别、肝功能参数等）进行统计学平衡，以减少混杂偏倚。研究主要终点为代谢手术与非手术治疗对主要不良肝脏结局（MALO）发生时间的长期影响，平均随访时间为10.0±4.5年，采用生存分析方法评估两组风险差异。

 

研究结果

 

该研究通过重叠加权实现两组基线特征精确平衡。平均随访10.0±4.5年（手术组10.1±3.7年，对照组9.9±5.1年）。

 

疗效结果

代谢手术组15年的MALO累计发生率为20.9%[95%置信区间（CI），2.5–35.9%]，而非手术组为46.4%（95% CI，25.6–61.3%），调整后风险比为0.28（95% CI，0.12–0.64），P=0.003（图1和表1）。

 

代谢手术组的15年失代偿累积发生率为15.6%（95% CI，0–31.3%），非手术组为30.7%（95% CI，12.9–44.8%），调整后风险比为0.20（95% CI，0.06–0.68），P=0.01（图1和表1）。

 

 

图1 代谢手术组和非手术对照组新发MALO累积发病率（左）和从代偿期肝硬化进展至失代偿期累积发病率（右）

 

表1 15年随访期间代谢手术患者与非手术对照组复合终点的累积发病率、绝对风险差及风险比

 

 

体重与代谢改善

代谢手术组在15年随访中体重减少31.6 kg（非手术组10.7 kg），平均差异20.9 kg；体重百分比减少差异达16.8%（P<0.001）。在基线时患有2型糖尿病患者中，代谢手术与糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低有关，相对于基线的平均组间差异：1.1%（5年时）和0.7%（10年时）（均P<0.05），且糖尿病缓解率显著提高。

图2手术与非手术患者随访期间相对于基线体重相对变化（左）和2型糖尿病患者HbA1c值变化（%）（右）

 

代谢手术后的不良事件

术后早期不良事件发生率 16.1%（伤口相关并发症5例、出血2例、腹腔内感染血肿需要腹腔镜冲洗1例、肺炎1例和在袖状胃切除术后出现需要外科和内镜处理的泄漏1例），无手术相关死亡或肝失代偿事件。长期随访中，再手术率为6.5%。

 

结论

综上所述，在代偿期MASH相关肝硬化和肥胖患者中，与非手术治疗相比，代谢手术与MALO事件风险显著降低相关。代谢手术为特定患者提供了潜在安全有效的治疗选择。本研究的局限性在于潜在选择偏倚风险和研究人群的普遍性有限（90%白人）。未来需通过多中心研究、扩大种族代表性及长期随访进一步验证疗效与安全性，并探索新型抗肥胖药物与代谢手术的协同作用。

 

参考文献

Aminian A,et al. Long-term liver outcomes after metabolic surgery in compensated cirrhosis due to metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. Nat Med. 2025 Jan 27. doi: 10.1038/s41591-024-03480-y. Epub ahead of print. PMID: 39870816.

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