作者：张诚，王继超，新疆维吾尔自治区人民医院神经外科

垂体腺瘤（pituitary adenoma，PA）是一种颅内常见良性肿瘤，多数通过手术和（或）药物治疗可获得治愈。然而，少部分PA呈侵袭性生长，生长速度快，即使联合手术、药物及放疗等多种方法亦不能控制肿瘤进展，预后差，甚至导致病人死亡，称为难治性垂体腺瘤（refractory pituitary adenoma，RPA）。

近年来，RPA日益增多，且预后较差，已经成为神经外科的一大难题。随着对垂体腺瘤微环境研究的逐渐深入，化疗药物[替莫唑胺（temo-zolomide TMZ）、卡培他滨和依维莫司）的抗肿瘤作用、免疫治疗以及肽受体放射性核素治疗RPA的研究越来越多，此类病人的预后得到了极大的改善。本文就RPA的药物治疗进展进行综述，总结药物治疗及其疗效的全面信息，为临床提供参考。

1. 多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）

DA是泌乳素（prolactin，PRL）型PA的首选治疗药物，对80%~90%的PRL腺瘤有一定的效果。DA抑制PRL的分泌主要是通过与正常PRL和垂体腺瘤细胞表面的D2型多巴胺受体结合，使细胞内腺苷酸环化酶活性降低，抑制蛋白激酶A活性，使PRL基因表达降低，抑制PRL的合成和释放。DA分为两类：麦角衍生物类（如溴隐亭、培高利特、卡麦角林）和非麦角衍生物类（如喹高利特）。

研究报道溴隐亭治疗巨大难治性PRL 腺瘤，肿瘤体积缩小率达93.3%。目前，大多数研究显示长时间持续服用溴隐亭可能使PRL水平恢复至正常，甚至有望恢复生育能力及视力、视野，更有部分病人还出现骨密度增加。但并不是所有病人对溴隐亭的治疗都敏感，有部分病人存在多巴胺抵抗，出现恶心、呕吐、眩晕、疲乏等不适。对于出现药物不良反应者，可尝试使用卡麦角林等替代物，降低PRL水平和减少肿瘤大小方面比溴隐亭更有效，而且副作用更小、耐受性更好。但在国内尚未广泛应用，临床作用尚待验证。

2. TMZ

TMZ是一种口服烷化剂，具有亲脂性，能够穿过血脑屏障。TMZ的标准方案为528方案：口服150~200 mg/m2，持续5 d、休息23 d。为提高TMZ疗效，又提出Stupp方案，但目前尚未证实其优越性。TMZ为细胞周期非特异性药物，可以抑制各期肿瘤细胞生长，更适合RPA，能显著缩少肿瘤体积，减少激素分泌，降低复发率。

2006年，有文献报道TMZ成功治疗难治性PRL腺瘤，肿瘤缩小，激素水平下降。Losa等研究显示TMZ对RPA的有效率为29%~81%，差异性较大可能与缺乏标准化的评估方案有关。2016年，欧洲内分泌学会发布了一项回顾性调查研究，纳入157例垂体腺瘤，均进行TMZ治疗，中位治疗期为9个月，93%采用528方案，4%采用Stupp方案，结果显示9例（6%）肿瘤完全消失，49例（31%）肿瘤体积缩小，52例（33%）肿瘤未进展，47例（30%）肿瘤进展；与无功能性PA相比，功能性PA对TMZ的敏感性更高（P=0.01），联合放疗后功能性PA对TMZ的敏感性明显增高（P=0.02）；停药21个月后完全缓解率、部分缓解或肿瘤未进展率分别为25%、37%。

目前，临床面临的难题之一是何时可以停用TMZ。TMZ对RPA尚无标准的用药指南，参照胶质母细胞瘤的标准治疗方案，TMZ治疗一般为6~12个周期，然而，对TMZ敏感的RPA，长疗程治疗似乎是有益的，5年生存率可达到90%。但是，复发垂体腺瘤再次使用TMZ敏感性明显下降，甚至无效。因此，有学者建议首次使用TMZ时足量足疗程，但需警惕长时间使用TMZ可引起血液毒性及骨髓增生异常综合征等问题。

3. TMZ 联合用药

TMZ与其他治疗药物联用的报道较少。卡培他滨是TMZ的新型组合。卡培他滨是一种将5-氟脱氧尿苷三磷酸融入基因组DNA的抗代谢物，通过抑制胸苷酸合酶，导致6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶DNA 修复活性减弱和降低胸苷水平，从而增强TMZ的细胞凋亡作用。一项针对人类类癌细胞系的研究显示卡培他滨联合TMZ可以产生协同细胞毒性，在降低肿瘤细胞活性同时，可以减少功能激素的释放。

4. 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一种跨膜受体，具有调节细胞增殖、迁移和存活的细胞内酪氨酸激酶结构域。迄今为止，三种针对EGFR的TKI（吉非替尼、拉帕替尼和卡纳替尼）已在PA的治疗中进行临床试验。吉非替尼结合EGFR的ATP结合位点，选择性抑制EGFR活性，而拉帕替尼结合EGFR/HER2蛋白激酶结构域的ATP结合口袋并阻止其激活，卡纳替尼是一种实验性泛ErbB受体TKI。ErbB通路在促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）腺瘤和PRL腺瘤中过度表达，临床前模型表明肿瘤生长和激素分泌的功能调节对EGFR-TKI治疗有效。

虽然有学者认为EGFR表达与PRL腺瘤侵袭性行为有关，靶向该途径是否会开辟新的治疗方法仍需进一步研究。研究发现，UPS8突变可增加ACTH腺瘤中EGFR的活性，这支持EGFR靶向治疗在库欣病中的作用，但这种方法尚未经过临床测试。目前，TKI应用于侵袭性PRL腺瘤和侵袭性ACTH腺瘤的报道较少，其有效性及安全性仍有待进一步研究。

5. mTOR 抑制剂

PI3K/Akt/mTOR通路是一种调节细胞周期的细胞内信号系统，其过度表达与多种癌症有关。与PI3K/mTOR相关的药物已进入临床试验阶段。在PA的发生方面，PI3K/mTOR信号通路的异常也发挥重要作用，尤其是PRL腺瘤，PI3K/AKT/mTOR通路被激活，以及发现mTOR抑制剂在体外研究对肿瘤增殖有抑制作用。

Gorvin等发现PRL受体的某些变体（如Asn492Ile 变体）通过PI3K/Akt/mTOR 途径可增加信号传导及肿瘤增殖，而依维莫司具有拮抗作用。因此，依维莫司被尝试用于治疗RPA和垂体癌。但是，其在治疗难治性ACTH腺瘤中显示无效。

6. 血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfactor VEGF）靶向治疗

抗VEGF药物的抗血管生成作用是其抗肿瘤作用机制的基础。研究发现PA有VEGF的表达。贝伐单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，用于ACTHPA，病情趋于稳定、肿瘤未进展。在欧洲内分泌学会调查中描述了一些接受贝伐单抗治疗的RPA，显示部分缓解，但没有提供有关肿瘤类型的详细信息。

最近，抗VEGF-TKI治疗与DA相结合，在诱导难治性PRL腺瘤的小鼠模型中明显减少了肿瘤的血管化，并限制了肿瘤的生长，具有诱导血管正常化的协同作用。这些结果表明VEGF可作为PRL腺瘤潜在靶点。

7. 免疫疗法

免疫检查点抑制剂可上调机体的免疫反应以对抗恶性肿瘤，被用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌和霍奇金淋巴瘤。派姆单抗（pembrolizumab，PEM）和纳武单抗（nivolumab，NIV）是抑制程序性细胞死亡1（programmed cell death 1，PD-1）的检查点抑制剂。PD-1是一种在免疫细胞上表达的跨膜蛋白，可抑制肿瘤细胞的T细胞破坏。

易普利姆玛（ipilimumab，IPI）也是一种检查点抑制剂，可抑制细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA- 4）的作用，下调免疫回应。CTLA-4和PD-1均在PA中表达，因此，免疫疗法可用于RPA治疗。然而，检查点抑制剂的使用会产生一些不良反应，包括垂体炎（1%~6%）（CTLA-4加PD-1的垂体炎发生率可高达7.7%~11.7%）、甲状腺炎（1%~6%）、原发性肾上腺功能不全（0.7%）、皮炎（34%~39%）和肝毒性（5%~10%）。

有文献报道，检查点抑制剂治疗5例RPA，其中3例ACTH腺癌，1例ACTH腺瘤，1例PRL腺瘤；ACTH腺癌采用CTLA-4加PD-1联合治疗，2例缓解并出现肿瘤体积缩小，其中1例1年后复发；另外2例ACTH腺瘤采用PEM治疗、PRL腺瘤采用IPI联合NIV治疗，但病情仍进展。

8. 肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclides therapy，PRRT）

PRRT是一种靶向治疗方式，依据配体与受体特异性结合的特性，以放射性核素标记配体，借助配体的靶向作用将放射性核素导向受体表达的肿瘤组织，利用放射性核素发射的射线进行内照射治疗，相比较普通放疗，对其他健康组织影响更小、化疗副作用也较小，对部分晚期无法手术的病人有很好的疗效。由于其高水平的生长抑素受体表达，PRRT已成功用于治疗神经内分泌肿瘤。

目前，又将PRRT引入治疗RPA。常用的放射性核素有90钇（Y-90）、177镥（Lu-177）和111铟（In-111）。一般来说，PRRT治疗的耐受性良好，没有严重的副作用。PRRT是否有效治疗RPA或垂体癌的证据仍然有限，还需更大规模的前瞻性研究和毒性评估等来评价这个潜在治疗方法的有效性和安全性。

来源：张诚,王继超.难治性垂体腺瘤的药物治疗进展[J].中国临床神经外科杂志,2024,29(10):616-619.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2024.10.010.

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