作者：刘思江，唐晓平，赵龙，李峥，肖尧，段宗锟，川北医学院附属医院神经外科

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一种高病死率和高致残率的神经系统急症，占所有脑卒中的5%~10%，其中85%由颅内动脉瘤破裂所致。尽管目前在诊断方法和治疗方式上取得了一定成就，但其严重的并发症往往导致预后不良。

过去认为，脑血管痉挛和迟发性脑缺血是SAH预后不良的重要因素。随着早期脑损伤（early braininjury，EBI）这一概念的提出，即SAH后72 h内出现的急性神经系统损伤，包括血脑屏障破坏、神经炎症、神经元凋亡、神经功能障碍等，EBI越来越多地被认为是SAH预后不良的主要原因。基质细胞蛋白（matricellular proteins，MCPs）是一种可诱导分泌的非结构蛋白，属于细胞外基质蛋白，包括肌腱蛋白、骨膜蛋白、骨桥蛋白、半乳凝素等。

MCPs具有共同特征：在病理情况下，表达上调，与许多细胞表面受体、其他基质细胞蛋白、生长因子、细胞因子、趋化因子和蛋白酶结合，调节细胞与细胞或细胞基质的相互作用，以调控细胞形态和行为（分化、黏附、迁移、生存或凋亡等）。肌腱蛋白C（tenascin-C，TNC）是肌腱蛋白家族中的一员，也是一种多向性MCPs，诱导SAH早期脑水肿及血脑屏障的破坏，同时参与SAH后EBI中神经炎症及神经元凋亡。本文就目前TNC在SAH后EBI中的相关研究进行总结，探讨临床价值，为防治SAH后EBI、改善病人预后提供新的思路。

1. TNC 的发现与命名

肌腱蛋白是一类大型、寡聚、多结构域且复杂的MCPs 家族，有4 个成员：Tenascin-X、Tenascin-R、Tenascin-W和TNC。TNC作为肌腱蛋白家族的第一个成员，在20世纪80年代初被发现，起初研究的对象包括脑胶质瘤的细胞外基质、肌腱连接的成分、神经系统的胚胎发育等。由于研究背景的不同，最初有不同的名称，如肌腱抗原、胶质瘤间充质细胞外基质、J1-200/220、细胞肌动蛋白和神经粘连蛋白。

随着肌腱蛋白家族成员的增加，Bristow等[8]建议将第一个发现的肌腱蛋白被命名为“Tenascin-C（C源自于之前的名称-细胞肌动蛋白）”，以便于与家族中其他成员相区分。

2. TNC 的结构与表达

人类TNC基因位于染色体9q33，包含30个外显子，其中9个可以交替剪接。转录本以非编码外显子开头，由>20 kb长的内含子隔开，然后是第2外显子，其中包含用于翻译起始的ATG 起始密码子。TNC的特征多与其结构、功能和表达相关，所有肌腱蛋白具有相同的分子结构。TNC是一种寡聚蛋白，由六个单体组成，这些单体通过氨基末端区域的肌腱蛋白组装结构域连接形成六聚体。人体每个TNC单体由一个氨基末端肌腱蛋白组装结构域、一个富含半胱氨酸的结构域、14.5个表皮生长因子样结构域、8个纤连蛋白型Ⅲ结构域和一个纤维蛋白原样羧基组成- 终端部分。这种多模块结构使Tenascins能够与大量高度多样化的配体相互作用。

TNC具有严格控制的基因表达模式。胚胎期，TNC存在于运动细胞周围、上皮-间质相互作用和分支形态发生的部位及致密结缔组织中，如骨、软骨和肌腱，以及中枢神经系统。健康成人或稳态情况下，TNC表达水平较低，分布极为有限，在神经干细胞巢与肌腱中表达最为显著。在许多病理条件下，如慢性炎症、癌症、动脉硬化、组织损伤等，可迅速短暂地上调TNC的表达；许多刺激，如促炎和抗炎因子、缺氧、氧化应激、机械应激等都可上调TNC，而糖皮质激素与GATA-6则是下调TNC的表达。

3. TNC 在SAH 后脑组织中的表达

神经炎症是SAH的一个重要表现。SAH后炎性反应能迅速上调脑组织和脑动脉TNC。动物实验研究表明，TNC主要表达于SAH后24~72 h的大脑皮质表面，其中主要表达于痉挛的脑动脉壁（内皮细胞、平滑肌细胞、外膜和动脉周围炎性细胞）和脑实质（星形胶质细胞、神经元和脑毛细血管内皮细胞）。

SAH病人血清与脑脊液TNC相对于未破裂动脉瘤病人均有所升高，脑脊液TNC水平在SAH后升高，在72 h内达到峰值，之后逐渐下降。入院时SAH越严重、急性梗阻性脑积水、血管痉挛、迟发性脑缺血、慢性分流依赖型脑积水、预后越差的病人，脑脊液TNC水平越高；SAH越严重和EBI可能诱导更多的TNC表达。除了神经炎症以外，SAH后TNC的表达还可能受到几个因素的影响，包括颅内压升高以及局部或全身炎症反应引起的脑损伤。

4. TNC 参与的信号通路

Toll 样受体4（Toll-like receptor，TLR4）是一种识别损伤相关分子模式的模识别受体，在中枢神经系统的各种类型细胞中表达。在颅内动脉瘤破裂时，许多具有损伤相关分子模式的内源性配体（包括血红素、纤维蛋白原、TNC等）可以激活TLR4。TLR4与两种不同的衔接蛋白：骨髓分化初级反应蛋88（MyD88）和Toll 受体相关干扰素激活剂相互作用，并激活两条平行信号通路，以启动调节促炎细胞因子表达的转录因子的激活基因。

TNC作为TLR4的配体之一，通过刺激TLR4，激活MyD88依赖性通路因子，包括核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）以及转录因子激活蛋白，而后者主要由丝裂原活化蛋白激酶介导。TNC通过激活TLR4/NF-κB、TLR4/MAPKs两条信号通路产生或上调多种促炎细胞因子以及炎性介质，如肿瘤坏死因子、白细胞介素、活性氧化物等，参与SAH后神经炎症与神经元凋亡过程，并诱导EBI。值得一提的是，NF-κB、MAPKs两种转录因子同时又可以上调TNC的表达，通过这种正反馈机制产生的炎症反应进一步激活TLR4，从而加重EBI。

5. TNC 在EBI 中的作用

5.1 TNC诱导SAH后血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏和脑水肿

由BBB破坏而引发的脑水肿被认为是SAH后EBI的重要病理表现。基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是一种由炎症细胞因子和活性氧诱导的促炎介质，可降解脑微血管基底膜的细胞外基质成分（如Ⅳ型胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白）以及内皮间紧密连接蛋白，从而导致BBB破坏。研究表明，在某些情况下，TNC上调MMP-9的表达。

因此，为了评估TNC在SAH后EBI中脑水肿形成和BBB破坏中的作用，Fujimoto等通过一项小鼠SAH模型实验将TNC基因敲除，发现内源性TNC缺乏抑制SAH后MMP-9的诱导和内皮间紧密连接蛋白的降解，同时也防止SAH后脑水肿和BBB的破坏，这可能与脑毛细血管内皮细胞中的三个主要MAPKs（JNK、p38和ERK1/2）失活有关；外源性TNC的治疗加重小鼠脑水肿和BBB破坏。这些结果为TNC参与并诱导SAH后BBB破坏及脑水肿的发生提供了有力证据。

5.2 TNC参与SAH后EBI中神经炎症

尽管SAH后EBI的机制非常复杂，但炎症被认为在EBI中起着关键作用。颅内动脉瘤破裂引发颅内压骤然的升高，随后出现短暂的全脑缺血。全脑缺血以及SAH后产生的红细胞分解产物可引起炎症反应的一系列级联反应，SAH后各种血液成分，包括凝血酶、血小板和白细胞，激活小胶质细胞，产生促炎细胞因子和MCPs，其中包括TNC。

TNC 作为TLR4 的内源性配体之一，通过激活TLR4/NF- κB、TLR4/MAPKs两条信号通路产生或上调多种促炎细胞因子以及炎性介质，如肿瘤坏死因子-α、白介素（IL-1β、IL-6、IL-8和IL-12）、细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化蛋白-1、MMP-9、环氧合酶和活性氧等[23]。这些促炎细胞因子能够协调免疫细胞，进而发挥炎性效应。NF-κB、MAPKs两种转录因子同时又可以上调TNC的表达，通过这种正反馈机制产生的炎症反应进一步激活TLR4，进一步加重EBI。

5.3 TNC参与SAH后EBI中神经元凋亡

参与SAH后神经凋亡的途径有很多，包括凋亡受体、caspase依赖或非依赖以及线粒体途径等。研究表明，神经元凋亡同样是EBI的重要组成部分。一项大鼠实验研究使用甲磺酸伊马替尼（一种血小板衍生生长因子受体的选择性抑制剂，可抑制TNC）和重组TNC，结果显示腹腔注射甲磺酸伊马替尼可防止神经元凋亡，也防止24 h时大脑皮层MAPKs的激活和TNC的诱导；而脑池注射重组TNC使MAPKs重新激活，并消除了甲磺酸伊马替尼的抗凋亡作用；同时，TNC还在SAH后脑内诱导TNC本身上调，可能在SAH后内部增强神经元凋亡。

但是，TNC的诱导物有很多，为了更准确地确定TNC是否导致SAH后神经元凋亡，Liu 等发现敲除TNC 基因可抑制SAH后小鼠大脑皮层神经元的凋亡，提示SAH后诱导的TNC上调与caspase依赖的神经元凋亡之间存在直接联系，并且这一过程至少部分是由TLR4/NF-κB/IL-1β和IL-6信号转导通路介导。因此，TNC诱导SAH后BBB的破坏和脑水肿以及神经炎症、神经元凋亡的发生，广泛参与了SAH后EBI的病理生理过程，并可能在其中发挥着重要作用。

6. 降低TNC 的表达的临床意义

TNC作为炎性因子，由炎症介导表达，同时本身又可以诱导炎症反应，因此一些抗炎药物可以降低TNC 的表达，例如类固醇激素和非甾体抗炎药。西洛他唑是一种抗血小板和外周动脉血管扩张剂，是一种选择性的Ⅲ型磷酸二酯酶抑制剂，具有多种作用，包括抑制炎症反应、扩张血管等。

研究报道，西洛他唑能够抑制培养的血管平滑肌细胞TNC的诱导，作用机制可能是通过激活环磷酸腺苷-蛋白激酶A信号通路来抑制质膜RAS信号的传递，从而抑制MAPK的激活，而MAPK参与TNC的诱导，因此西洛他唑可能通过cAMP-蛋白激酶A信号通路抑制TNC的表达，从而抑制下游MAPK途径的作用。

临床研究发现，动脉瘤性SAH应用高剂量西洛他唑治疗，抑制TNC变异体水平的升高，并防止迟发性脑缺血和慢性分流依赖型脑积水的发展，从而改善临床结果。但相关研究存在一定局限性，多为小规模回顾性研究，因此，仍需要进行大规模、随机对照试验进一步验证。血管紧张素Ⅱ能够诱导TNC的表达，但其潜在的作用机制尚不明确。

抑制血管紧张素Ⅱ效应的药物，如血管紧张素II受体阻滞剂、血管转化酶抑制剂，可能会阻断高血压病人血管TNC的表达。抗氧化剂能够减少机械诱导的TNC表达，这揭示了活性氧可能在TNC的产生中的作用。血小板衍生生长因子受体的选择性抑制剂（如甲磺酸伊马替尼），能够激活MAPKs和TNC，从而防止神经元的凋亡。

来源：刘思江,唐晓平,赵龙,等.肌腱蛋白C在蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中作用的研究进展[J].中国临床神经外科杂志,2024,29(10):620-623+628.DOI:10.13798/j.issn.1009-153X.2024.10.011.

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