作者：夏永旭,林元强,王 辉，吉林大学中日联谊医院超声科
超声检查以其无创、经济、无辐射等优势在肝癌诊治中得到越来越广泛的应用[5]。然而,常规超声可能忽略肿瘤的异质性,提供的图像特征指标相对较少[6]。与常规超声相比,超声造影(Contrast-enhancedultrasound,CEUS)可以更敏感监测肝癌病灶活性,如高分级的肝癌表现出动脉期造影剂快速充盈、门脉期快速消退的特征[6]。CEUS对原发性HCC的诊断性能已得到广泛评估,但它对HCC术后复发的探索目前仍在研究当中[7]。以往使用与原发HCC相同的诊断标准来监测HCC术后复发,但结果证明这种方式不够合理,只有一部分(约55~80%)病例在增强图像上表现出典型HCC影像学特征[7]。越来越多的证据表明,CEUS在监测HCC术后复发方面具有独特的优势,因此有必要研究CEUS提示HCC复发的征象并制定相关标准。本综述将对相关复发的研究进行总结和探讨,以期为今后研究和制定更精准的术后管理方案提供参考。
1 肝细胞癌热消融术后复发
肝癌消融术后,患者需按期进行随访,以评价消融治疗效果并决定是否进一步诊疗。随访方式则推荐增强CT、增强MR检查及超声
2 CEUS在肝细胞癌热消融术后复发监测中的应用
2.1 CEUS监测肝细胞癌术后复发的优势
CEUS通过特征性提取造影剂微泡的背向散射信号,利用非线性传播特性实现对比增强成像,能够真实反映目标组织的微循环灌注信息,从而明确肝癌病灶数量、范围,内部血供以及瘤周血管分布情况。一项研究分析了231处接受微波消融治疗的病变发现,消融后1个月使用CEUS和CE-MRI监测残留肿瘤的敏感性分别为86.5%和84.6%;特异性分别为98.3%和98.9%;总体准确率分别为95.7%和95.7%,CEUS和CE-MRI之间的诊断性能无显著统计学差异[15]。与CT和MRI相比,CEUS的时间分辨率高,可以监测到其他成像方式无法发现的较小区域的活体肿瘤[15]。CEUS提供实时治疗指导,可用于监测残留肿瘤复发,从而比对比增强CT和MRI更早地识别需要重新治疗的患者。虽然关于CEUS的特异性的报道结果不尽相同,但一些研究共同表明,与增强横断面成像相比,CEUS对监测活体肿瘤具有更高的灵敏度[16-19]。
2.2 CEUS提示肝癌热消融后复发的征象
研究显示,5.90%的HCC结节在CEUS上呈现典型的HCC增强模式[20]。大多数(63.15%)发生在无肝硬化的患者中的HCC表现为动脉快速增强和门脉期及延迟期快速廓清[20]。有研究分析了42例HCC患者的CEUS灌注特征显示,相比起初治HCC,HCC复发病灶在动脉期更多地呈均匀性强化而不是向心性,边缘不清晰,病灶形态不规则,内部坏死区罕见[21]。一项研究收集了CEUS资料进行HCC复发危险因素分析显示洗脱期出现早是其独立危险因素之一[6]。消融边缘(ablativemargin,AM)定义为肿瘤边缘和消融区边缘之间的距离[22]。AM不足也是HCC消融术后复发的危险因素[23]。在CEUS中,消融区域可视化为均质且未增强的,由于在CEUS中难以区分消融的肿瘤和消融的实质组织,因此很难评估AM[24]。为解决这个问题,有研究提示可以通过对肝脏和肝内血管进行三维(3D)重建以确定肿瘤和消融区的相对空间位置[23]。因此对于上述CEUS特征的病灶消融治疗需要扩大消融范围,从而达到对病灶的充分灭活。该治疗原则已经得到了临床的验证与推广,有效降低了HCC治疗后复发的发生。
新的研究发现,病灶微血管密度(MVD)评估术后复发转移的临床意义显著。有研究在分析了多个患者的造影参数后发现,微血管密度高的HCC病灶组织达峰时间、增强时间、始退时间及廓清时间均较短,此类发生术后复发的风险高[21]。肝癌组织内微血管侵犯(Microvascularinvasion,MVI)是造成肝癌术后复发,预后不良的另一关键因素[25]。肝癌微血管侵犯是指通过显微镜观察到脉管腔内出现了癌细胞巢团,多发生于病灶周围的门静脉小分支中[21]。CEUS因其良好的微循环显示特性,为肝癌MVI的监测以及术后复发评价提供了重要线索[26]。对病理证实MVI存在的肝癌病灶进行CEUS图像分析后发现,此类患者的造影图像多呈现门静脉期、延迟期增强程度低,廓清速度快的特征[21]。这可能与MVI的肝癌病理分类多为低分化肝癌有关,所以在CEUS方面显示出类似的图像特征[21,27]。CEUS图像上的动脉期肿瘤周围强化是MVI的明显监测因素[26]。低分化肝癌受到来自动脉与门静脉双重血流的滋养,发生MVI的肝癌瘤周门静脉由于癌细胞阻塞而灌注量下降,导致瘤周动脉血流量代偿性增加,因此表现出了瘤周强化的特征[21]。由此,当HCC病灶超声造影图像出现了与MVD、MVI相关的高危图像特征,提示患者术后复发风险增加,需要更细致个体化制定诊疗方案,更密切进行随访监测。
此外,有研究将肝细胞癌CEUS图像与病理分级结果相对照,发现两者间有着良好相关性[28]。不同病理分级的肝细胞癌在造影剂廓清速度方面存在差异,廓清快的病灶多为未分化或低分化肝癌,廓清速度慢的病灶多为高分化肝癌[29]。经镜下病理结果证实,高分化肝细胞癌组织内部存在正常排列的小梁结构与Kupffer细胞,同时接受肝动脉与门静脉的双重血供,造影剂微泡经门静脉持续进入肿瘤内部并被Kupffer细胞吞噬,所以微泡在组织内部滞留时间长;而低分化肝细胞癌内部血管多起源于肝动脉,排列呈网状,肿瘤细胞侵袭血管壁,形成大量动静脉瘘,所以门脉期造影剂停留时间短[21]。因此利用CEUS定量参数的的廓清速度差异能够监测肝癌术后复发的发生,造影剂廓清时间越短,其病理分化程度越低,术后发生复发的风险也越大;且该预测结果与肝癌真实病理分级间一致性好,能够改善临床决策,制定更为合理的治疗方案,延长患者生存时间[30-31]。
2.3 CEUS相关新技术在肝癌消融后复发中的应用
为了克服单一图像检查技术图像特征片面等弊端,研究人员通过技术创新,开展多模态CEUS,CEUS融合成像,3DCEUS等多种新型CEUS相关新技术。
2.3.1 多模态CEUS 多模态CEUS是在CEUS 基础上联合其他影像技术共同进行疾病诊断的技术[23]。多模态CEUS的应用丰富了图像信息,做到技术上的优势互补,通过综合分析疾病在不同影像检查方法下的图像特征,提高了疾病的诊断准确率,在疗效评价与术后监测方面也表现出不俗潜力。弹性成像可以提供有关肿瘤硬度的补充信息并有助于鉴别诊断[23]。研究发现,HCC术后复发病灶的同完全消融病灶之间剪切波模量(ShearWaveModulus,SWM)值存在统计学差异(1.59±0.29m/s和1.92±0.42 m/s)[32]。在SWM联合CEUS中,可以应用阈值Vs值(1.58m/s)对CEUS提示复发但二维超声不能明确诊断的肝癌病灶进行确诊[20]。使用这种诊断方法,正确识别的HCC术后复发的病例数从仅使用CEUS时的29例(65.90%)和仅使用SWM时的23例(52.27%)增加到35例(79.54%)[20]。这些结果表明,SWM可作为CEUS在肝癌术后复发的补充,并可成为临床医生在特定病例中提高诊断能力的可行工具[35]。
2.3.2 CEUS融合成像 在多模态CEUS的持续发展进程中,研究人员进一步深入探索了超声融合成像技术。超声融合成像技术的核心原理在于将容积CT/MRI数据巧妙地整合进超声系统,由此达成超声图像与CT/MRI图像的同步显示,进而为肝癌消融手术提供精准引导[33]。CEUS融合成像独具特色,它不仅完好地保留了实时监测微循环灌注的卓越特性,还融入了CT、MRI图像所具备的高时空分辨率优势,这一融合显著提升了复杂部位肝癌的可视化效果[34-35]。多项研究证实,在肝癌病灶的显示率方面,CEUS融合成像显著优于单独的CEUS成像[36]。部分研究聚焦于术后开展CEUS,旨在精准评估消融是否彻底,对于那些被判定为不完全消融的病灶,能够即刻实施补充消融操作,从而有效巩固治疗效果[33]。研究数据清晰表明,CEUS融合成像组在术后补充消融的比例以及最终实现的完全消融率均明显高于单纯CEUS组[37]。然而,值得特别关注的是,US-CEUS融合显像在实际应用中的适用率明显低于CT/MRI-CEUS融合显像。深入探究其原因,主要在于常规超声图像上病变往往不够显著,并且倘若病灶在3DUS重建后依然难以清晰辨别,那么该病灶便无法应用于US-CEUS融合成像[33]。尽管如此,若病变恰好适宜进行US-CEUS融合成像,其配准成功率则会高于CT/MRI-CEUS融合成像,同时在持续时间以及响应速度方面也展现出相较于CT/MRI-CEUS融合显像的明显优势[33]。
2.3.3 3D CEUS 3D CEUS技术因医学发展而诞生,为肝癌诊疗带来新突破。它对病灶超声造影图像进行三维采集、深度分析与精细重建,生成连续直观的三维图像,弥补二维图像展示病灶血管空间特性的不足,精确呈现血管数量、分布与增强模式[27,38-39]。研究发现,病理分级较高的肝癌病灶在3DCEUS下呈现树枝状、抱球状或网格状血流分布,部分此类病灶在治疗随访中复发。因此,具有这些图像特征的肝癌患者治疗时需确保病灶完全消融以降低复发风险[40]。多项研究对比3D CEUS与2DCEUS在消融术后识别不完全消融病灶并指导补充消融的效能,结果显示3D CEUS敏感性为88.2%、特异性为98.6%,远超2DCEUS[38,41]。与增强CT、MRI相比,3DCEUS在评价消融效果与监测预后方面一致性良好(Kappa=0.895,0.912),且操作便捷、重复性优[38,41]。在CEUS技术推动下,3DCEUS已成为评估肝癌热消融术后效果与安全边际的关键技术[42-43],能提供消融区立体信息,全面精准评估边缘,提升诊断准确性[23],还可识别2DCEUS遗漏的肿瘤残留[44]。临床实践中,消融术后可立即开展3DCEUS进行图像配准与消融边缘评估,必要时补消融获足够边缘。大量研究与实践表明,3DCEUS在评估消融边缘及术后复发监测(如3DCEUS-FI比2D CEUS-PI自动化省时间)方面优于2DCEUS[23]。总之,3DCEUS技术在肝癌精准诊疗与预后评估潜力巨大,有望提升肝癌患者治疗精准度与疗效,改善生存状况。
2.3.4 CEUS联合血清标志物 在肝癌诊疗方面,影像技术进展之余,新型血清学标志物研究有新成果。循环肿瘤细胞、循环游离核酸等可反映肝癌细胞增殖,评估肿瘤生物学行为与侵袭性,预测治疗后进展。微小RNA(mi RNA)是非编码内源性RNA,调控基因表达,参与肝癌全程[45]。肝癌患者体内,上调mi RNA可能诱导肿瘤侵袭进展,下调者可抑制增殖、促凋亡。mi RNA-599表达抑制肝癌增殖转移、加速凋亡,血清mi RNA-599低水平表达是肝癌术后进展独立危险因素,超声造影联合血清mi RNA-599检测提升术后进展评估效能。研究表明mi R182-5-p是癌基因,促进肝癌发生发展。消融术后24小时血清mi R182-5-p水平可评价消融是否完全,随访时对发现肝癌残留与进展有参考价值。超声造影与血清mi R182-5-p检测联合,对肝癌消融后疗效评估及进展预测灵敏度(76.23%,88.96%)、特异度(88.05%,92.67%)、AUC(0.890,0.882)较高。血清mi R378a-5-p水平可预测肝癌MVI发生,MVI影响术后复发。超声造影联合血清mi R378a--5p水平测定监测肝癌治疗后进展,诊断效能优于单独检测,敏感性(80%VS78%,78.33%)、特异性(95.56%VS82.22%,86.67%)、准确性(91.67%VS81.67%,83.33%)均提高[46-47]。mi RNA的研究不断深入为肝癌的临床诊疗提供了诸多新思路,其在肝癌术后疗效评估与进展监测方面的也在不断提高,临床前景广阔,对预测肝癌预后有临床意义,利于调整诊疗方案。
3 总结与展望
CEUS可对病灶进行实时成像和高时间与空间分辨率评估,能发现CT/MRI未显示的微小解剖或病理结构。超声微泡可重复注射,安全性高。CEUS还可多方面评估强化模式来增加诊断的可靠性,并可监测出在CT/MRI上遗漏的病灶。此外,它还有价格低廉,安全性高,无辐射等优点。CEUS能够评估肝癌术后HCC复发的可能性,有助于肝癌患者个体化手术方案与术后复查随访计划的制定。采用CEUS联合监测等方法,系统地做出诊疗规划并实施,对于更好地提高患者临床疗效,延长患者生存意义显著。目前,相关研究还在不断地推进,尚未有统一标准或共识。未来仍需要更多大样本、多中心的临床试验进行。此外,很多新型微泡的开发也给CEUS的应用注入了新的活力。
同时,目前CEUS也存在一定的局限性,尤其是CEUS结果分析与医师的经验有一定关系且缺乏标准化的评估体系。此外,消融后目标区域通常变得不明显,很难评估目标肿瘤是否被消融区完全覆盖,或者是否已经达到足够的消融边缘。对于血供较差的肿瘤,CEUS难以发现残留肿瘤。这些因素都可能导致消融不彻底,使肿瘤复发的发生率增加。未来针对这些局限性,应进行更多新技术的开发以及新型造影剂的研发。开发适用于CEUS的定量分析技术也是提高临床诊断准确性的一个重要的研究方向。
参考文献略。
来源：中国实验诊断学 2025年2月 第29卷 第2期
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