抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体（MOG-IgG）相关疾病（MOGAD）合并抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是一种罕见的、复杂的重叠综合征（MNOS），由于其发病机制尚不明确且具有较高的复发风险，临床治疗面临巨大挑战。泰它西普作为我国自主研发的新型双靶点生物制剂，可同时靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），直击致病性抗体产生的源头—B细胞及浆细胞，在神经免疫性疾病治疗中展现出一定潜力。近期，山东省立医院神经内科郭守刚教授团队在Frontiers in Immunology（IF=5.7）杂志期刊上发表了一项利妥昔单抗和泰它西普序贯治疗难治性MOG相关脱髓鞘病合并抗NMDAR脑炎患者的成功探索。

图1. 研究发表于Frontiers in Immunology

研究背景

MNOS复发频繁，目前尚无标准的治疗方案。在急性期，MNOS的治疗方案包括静脉注射甲基强的松龙（IVMP）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换（PE）。急性期后，可给予患者口服泼尼松、吗替麦考酚酯（MMF）、利妥昔单抗（RTX）和硫唑嘌呤（AZA）进行长期治疗以预防疾病复发。RTX是一种靶向CD20的人鼠嵌合单克隆抗体，可靶向耗竭CD20阳性B细胞，包括初始B细胞、成熟B细胞和记忆B细胞。泰它西普是一种新型的重组融合蛋白，由人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子（TACI）受体的胞外域以及人免疫球蛋白G（IgG）的可结晶片段（Fc）域构成，能够同时抑制BLyS和APRIL，直接阻止致病性抗体的产生源头—B细胞及浆细胞的发育和存活。目前，泰它西普已被证明是治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）、重症肌无力（MG）和其它神经免疫疾病的有效策略^2,3。本文介绍了1例通过利妥昔单抗和泰它西普序贯治疗成功遏制临床复发的难治性MNOS病例¹，以期为MNOS患者的临床管理提供经验参考。

病例报告

患者女，19岁。

2016年9月，因头痛、发热（最高达39°C）和易怒入院。患者未报告任何关节不适或肌肉、皮肤异常；体格检查（包括神经系统评估）均未发现明显异常；血常规检查（包括免疫学检查、肌酸激酶[CK]水平、类风湿因子和抗链球菌溶血素O）均在正常范围内，排除了系统性自身免疫风湿病；脑脊液（CSF）检查示压力为190 mmH2O、白细胞增多（130/mm³，69%单核细胞）、蛋白水平正常（0.37g/L，正常范围<0.4g/L）；聚合酶链式反应（PCR）分析示结核分枝杆菌、单纯疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）和隐球菌DNA均为阴性；磁共振成像（MRI）示右侧胼胝体压部、放射冠和基底节呈高信号病灶，FLAIR成像中也可观察到（图2）。以上检查结果符合2013年国际脑炎联盟提出的自身免疫性脑炎诊断标准。患者接受阿昔洛韦和甲泼尼龙（500 mg/d持续3天，随后240 mg/d持续3天）治疗后症状迅速改善。一个月后CSF检查示压力下降（178 mmH2O），白细胞计数减少（24/mm³，100%单核细胞）。患者出院后口服泼尼松（60mg/d），并经三个月逐步减量至停止。

图2. 脑部和脊髓MRI

（A、B）首次发病时脑部MRI示右侧放射冠和基底节区域信号异常；（C、D）第二次复发时脑部MRI示左侧颞叶和枕叶出现变化，FLAIR和T1 post-Gd增强；（E、F）第三次复发时右侧脑桥T2/FLAIR出现异常信号；（G、H）第四次复发时左侧顶叶出现新病灶且对比增强；（I、J）第五次复发时右侧额叶皮层出现新病灶，且呈线性对比增强；（K）第六次复发时，经过RTX治疗后双侧视神经出现异常信号；（L）泰它西普治疗1年后的病灶。

2018年5月，患者因反复头痛、发热转诊至山东省立医院。住院期间，患者每日都会经历全面性强直阵挛发作（GTCS）。神经系统检查未见明显异常；脑部MRI示左侧颞叶和枕叶出现新病灶；24小时视频脑电图（VEEG）监测出异常背景节律，其特征为θ频率带内的弥漫性阵发性放电；血清和CSF检查未检测到CMV DNA、EBV DNA和水痘-带状疱疹病毒（VZV）核酸；ELISA检测示Ⅰ/Ⅱ型HSV、EBV、CMV和风疹病毒均呈阴性；免疫学检测，如抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体和抗心磷脂抗体（通过ELISA检测）未见异常。采用免疫印迹法进行血清Ri、Yo、Hu、Ma2、Amphiphysin和CV2 IgG检测，结果均呈阴性。采用固定细胞法（CBA）进行血清抗水通道蛋白-4（AQP4）、抗髓鞘碱性蛋白（MBP）、抗NMDAR、抗MOG、抗LGI1、抗接触蛋白相关蛋白⁃2（CASPR-2）、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1/2（AMPA R1/R2）和抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）检测，结果均呈阴性。患者接受阿昔洛韦和IVMP治疗（500 mg/d持续五天，随后逐渐减量至240 mg/d持续三天、120 mg/d持续三天）后临床症状得以改善，出院后口服泼尼松（60mg/d），随后逐步减量。

2018年7月，患者口服泼尼松剂量减少后，出现间歇性发热、情绪和步态不稳等症状，随后转至外院继续治疗。神经系统检查示左侧肢体无力、共济失调、双侧Babinski征；脑部MRI示右侧脑桥出现新病灶（图2）；CSF检查示压力、白细胞计数和蛋白水平正常；CBA检测示血清MOG-IgG和脑脊液NMDAR-IgG呈阳性（滴度分别为1:100、1:10）。根据患者临床症状表现、以及抗体检测和MRI检查结果，符合MOGAD合并抗NMDAR脑炎的诊断标准，最终确诊为MNOS。给予患者IVMP治疗（初始剂量为1000mg/d，持续3天，随后减至500mg/d，持续3天，接下来的6天逐渐减少至250mg/d和120mg/d），IVMP治疗后，给予免疫球蛋白（0.4 g/kg）治疗5天，同时口服MMF（0.5g/每日2次）。经治疗后，患者临床症状改善。出院后口服泼尼松（60mg/d，每1-2周减少5mg）和MMF（1g/d）。

2019年1月，患者未出现其它异常症状，随停用泼尼松并减少MMF剂量至0.75g/d。6个月后，减少MMF剂量至0.5g/d时出现新的全身性运动性癫痫发作，再次将MMF剂量增至1g/d，未再出现癫痫发作。脑部MRI示未出现新的或增强病变。

2021年和2022年初，患者分别经历了两次与MMF剂量减少相关的复发。在第五次复发时，患者再次出现癫痫发作，FLAIR显示右额叶皮层出现新病变，这是伴癫痫发作的抗MOG相关脑炎（FLAMES）的FLAIR高信号病变。CBA检测示血清MOG-IgG和脑脊液NMDAR-IgG呈低阳性（滴度分别为1:10、1:1）（图3）。2022年4月，给予利妥昔单抗（RTX）治疗（首次输注500 mg，两周后再次输注500 mg）。11个月后，患者外周血CD19+/淋巴细胞比值明显较低，仅为0.06%，远低于RTX再治疗所需的阈值，但患者出现双侧视神经炎，且记忆B淋巴细胞和浆母细胞比例分别增至4.15%和0.46%。2023年3月，给予泰它西普（初始剂量为160mg/周，3个月后每2-4周重复一次）治疗16个月后，患者未出现复发，也无明显不适或不良反应。患者目前已停用泼尼松六个月，并已恢复正常的日常活动。图4展示了过去8年中患者的疾病进展情况。

图3. 患者第五次复发时血清和CSF检测结果

(A) CSF显示与表达抗NMDAR受体细胞表面的结合（滴度1:1）；（B）血清中检测到MOG抗体（滴度1:10）

图4. 症状、MOG-IgG滴度、NMDAR-IgG滴度、临床扩展致残量表评分（EDSS）和改良Rankin量表（mRS）评分随时间变化与治疗状态关系

病例讨论

MNOS尚未建立诊断标准，但既往研究显示，抗体阳性应与临床表型有关。当抗NMDA受体和抗MOG抗体同时存在时，临床以抗NMDA受体脑炎症状为主，包括认知缺陷、精神病、癫痫、运动障碍等^4-8，而MOGAD的典型症状，包括视神经炎、脊髓炎和急性播散性脑脊髓炎相对少见。本例患者经历多次复发，病变累及丘脑、脑桥、半卵圆中心和大脑皮层（图1）。根据临床和影像学检查结果，患者先后出现抗NMDA受体脑炎、FLAMES和视神经炎等症状，符合MOGAD合并抗NMDAR脑炎（即MNOS）的特点。

MNOS复发率高，因此，急性期治疗后尚需长期的维持治疗以预防疾病复发。本例患者于2018年开始接受MMF进行维持治疗，但在药物减量期间出现疾病复发和症状变化，随后改用RTX治疗。11个月后，尽管患者CD19+ B细胞水平较低（图5），但脑部MRI显示患者出现双侧视神经炎，且记忆B细胞和浆母细胞比例逐渐增加，表明疾病活动性增强。

图5. RTX和泰它西普治疗期间CD19+B细胞、浆母细胞、记忆B细胞百分比

BLyS和APRIL是B细胞和浆细胞生长、发育所必需的细胞因子。研究表明，在NMOSD和抗NMDAR脑炎急性期，外周血和CSF中的BLyS和APRIL水平显著升高^9,10。此外，在接受多次RTX输注的患者中，BLyS水平也显著增加^11,12。泰它西普可通过阻断BLyS和APRIL通路，进而抑制浆母细胞和成熟B细胞的发育和存活，且既往研究显示，泰它西普联合血浆置可降低NMOSD患者复发率¹³。基于此，选择泰它西普作为本例患者RTX治疗后的桥接治疗。患者接受泰它西普治疗1个月后，EDSS评分和mRS评分降至0分，观察到临床症状改善与CD19+B淋巴细胞、浆母细胞和记忆B细胞显著减少（均低于检测阈值）相关。在最近随访中，接受泰它西普治疗16个月后，CD19+B细胞百分比略增至1%以上，而浆母细胞和记忆B细胞比例仍较低（图5）。

总结

本病例为首个利妥昔单抗和泰它西普序贯治疗成功预防难治性MNOS患者疾病复发的病例报告，为难治性MNOS患者提供了一种有前景的新治疗选择，同时为神经免疫疾病中的B细胞消耗疗法提供了潜在的桥接治疗方法。期待未来，通过一系列病例探索或临床研究，进一步评估该疗法的安全性和有效性，以期将其应用于自身免疫性脑炎、NMOSD等其他更广泛的神经免疫疾病。

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