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尽管针对慢性髓系白血病（CML）已开发出多种高效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但仍有相当比例患者（约10%-40%）对初始TKI治疗产生耐药性或因不耐受而终止治疗（约60%患者）。第三代和第四代TKIs（如泊那替尼和asciminib）也存在类似局限性。鉴于既往接受过多种TKI治疗的患者可选方案有限，通过研发新型选择性TKI来扩展该患者群体的治疗选择至关重要。Vodobatinib是一种新型选择性BCR::ABL1 TKI，通过靶向ATP结合位点，在体外实验中显示出对野生型BCR::ABL1及其临床重要突变体（除Thr315Ile外）的强效抑制作用。美国研究者开展了一项研究，评估了新型选择性BCR::ABL1 TKI口服药物Vodobatinib在既往接受过至少三种TKI（包括泊那替尼和asciminib）治疗的Ph阳性CML患者中的安全性、抗白血病活性及药代动力学特征。

研究方法

该研究为开放标签、多中心、I/II期临床试验，在10个国家的28个临床中心开展。患者纳入标准：年龄≥18岁、Ph阳性CML或急性淋巴细胞白血病（仅限I期研究）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2。I期研究纳入既往接受过至少三种TKIs治疗或无可选替代疗法的患者；II期研究要求患者对至少三种TKIs（包括泊那替尼）耐药或不耐受且丧失治疗反应。

患者每天自行口服Vodobatinib（12-240 mg），每28天为一个治疗周期，最长持续60个月（即65个周期），直至因不良事件、疾病进展、失访或死亡而终止治疗。

主要终点包括确定最大耐受剂量（基于I期剂量限制性毒性）及抗白血病活性（II期研究中慢性期患者的主要细胞遗传学缓解，加速期或急变期患者的主要血液学缓解）。对I/II期数据汇总分析以评估安全性、活性及药代动力学。

研究结果

共78例患者接受了至少一剂Vodobatinib治疗（安全性和疗效分析集）。I期研究于2017年4月6日至2023年6月20日入组58例患者，II期研究于2020年3月3日至2023年3月29日入组20例患者。患者中慢性期CML 66例（85%）、加速期8例（10%）、急变期4例（5%）；男性43例（55%），女性35例（45%），中位年龄为59.0岁（IQR 47.0-66.0）。

表1

中位随访时间22.3个月（IQR 11.1-43.9）。接受240 mg剂量的2例患者出现剂量限制性毒性（1例发生3级呼吸困难，1例发生2级液体潴留），因此确定204 mg为最大耐受剂量。

73例（94%）患者出现≥1种治疗期间不良事件，多数为血液学或胃肠道相关且严重程度≤2级。47例（60%）患者发生≥3级治疗期间不良事件，包括血小板减少（14例[18%]）、中性粒细胞减少（10例[13%]）、贫血（9例[12%]）及脂肪酶升高（8例[10%]）。7例（9%）患者在研究期间死亡，其中1例死亡经研究者判定与治疗相关（表2）。

表2

至数据截至日期，63例慢性期患者中44例（70%）达到主要细胞遗传学缓解，II期研究16例患者中12例（75%）获得主要细胞遗传学缓解。7例加速期患者中6例（86%）达到主要血液学缓解（中位持续时间17.8个月[IQR 10.2-24.3]），II期研究中3例可评估患者均（100%）获得主要血液学缓解。4例急变期患者中2例（50%）达到主要血液学缓解，中位缓解持续时间为6.2个月（IQR 3.2-9.3），II期研究未纳入该阶段患者。

研究结论

I期和II期研究的汇总分析显示，Vodobatinib在对包括泊那替尼和asciminib在内的多种TKI治疗失败的晚期CML患者中展现出具有临床意义的抗白血病活性及可耐受的安全性特征，填补了当前未被满足的临床需求。由于II期研究统计学效力不足，需在III期随机对照试验及更早期治疗阶段中开展进一步验证。

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