来源：心在线
目前，炎症被认为是心血管疾病预防的一个新治疗靶点。
炎症已成为心血管疾病预防的一个新治疗靶点，秋水仙碱作为一种低成本抗炎药物，可能有助于抑制炎症并稳定动脉粥样硬化斑块。本文探讨了秋水仙碱在冠脉综合征患者（尤其是急性冠脉综合征）中的应用，结合主要的临床试验和指南，分析其疗效和临床实践中的争议。
秋水仙碱的药理作用
秋水仙碱是一种亲脂性药物，能够进入细胞，并通过P-糖蛋白排出。然而，中性粒细胞缺乏P-糖蛋白，使得秋水仙碱能否在这些细胞内富集。因此，即使是低剂量口服秋水仙碱（如0.5mg/天），也能产生显著的药理学效应。
秋水仙碱通过干扰微管蛋白的聚合，破坏微管功能，并具有多种抗炎作用，如抑制细胞迁移、吞噬作用及脱颗粒。此外，秋水仙碱还可干扰选择素的组装，破坏内皮细胞与血小板的相互作用，从而减少由炎症介导的血小板聚集。
鉴于炎症在动脉粥样硬化的发生和进展中起着关键作用，而中性粒细胞似乎在动脉粥样硬化斑块的不稳定过程中发挥作用，秋水仙碱有望成为一种用于预防动脉粥样硬化性心血管事件的抗炎药物。
主要临床试验与指南建议
CANTOS试验首次证实，抗炎药物卡那单抗可降低既往心肌梗死患者的主要不良心血管事件（MACE）。在此基础上，LoDoCo、LoDoCo2和COLCOT试验的结果显示，低剂量秋水仙碱（0.5mg/天）可使慢性或急性冠脉综合征患者的MACE风险降低25-30%。
基于这些数据，欧洲心脏病学会（ESC）指南已将秋水仙碱纳入MACE的二级预防策略。2021年ESC心血管疾病预防指南给予低剂量秋水仙碱IIb类推荐（证据等级A），适用于其他危险因素控制不足或在最佳治疗下仍发生复发性心血管事件的患者。
2023年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准低剂量秋水仙碱用于降低已确诊动脉粥样硬化性疾病患者或具有多重心血管疾病风险因素的成年患者的心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建及心血管死亡风险。此外，2024年ESC慢性冠脉综合征指南在未有新证据发表的情况下，将秋水仙碱的推荐级别提升至IIa类（证据等级A）。
图1.秋水仙碱用于预防MACE的疗效分析。森林图总结了几项主要的临床试验（CLEAR、COLCOT、COPS、LoDoCo和LoDoCo2），评估了低剂量秋水仙碱在MACE预防中的作用。数据分别展示了ACS患者、CCS患者及两者合并人群的试验结果。
CLEAR试验带来新的挑战
然而，2024年公布的CLEAR试验对秋水仙碱在急性冠脉综合征中的作用提出了挑战。该研究显示，与安慰剂相比，秋水仙碱并未降低主要复合终点事件的发生率（心血管死亡、复发性心肌梗死、卒中或非计划缺血驱动的冠脉血运重建）。
然而，该研究存在若干值得注意的问题：
试验开始时，按受试者体重调整秋水仙碱剂量（体重≥70kg者0.5mg每日两次，<70kg者0.5mg每日一次）。但由于中期分析发现每日两次服用组的停药率较高，因此在第90天后，所有患者均改为每日一次服用，无论体重如何。
此外，CLEAR试验的受试者是在COVID-19大流行期间入组的，这可能影响了研究的最终结果。在COVID-19大流行前，接受秋水仙碱治疗的患者相比对照组，其主要终点事件的发生率降低了22%，而在疫情期间，这一差异消失，并有研究报告SARS-CoV-2感染可能与治疗效果存在交互作用。
因此，COVID-19大流行可能影响了试验结果，导致非致死性心血管事件的报告不足，这一情况在其他研究中也有类似发现。尽管如此，各项试验（包括CLEAR试验）的综合数据仍能证明秋水仙碱在心血管和全因死亡率方面的安全性，提示低剂量秋水仙碱不会增加严重不良事件或死亡的发生率。
低剂量秋水仙碱的安全性和耐受性
相较于高剂量秋水仙碱（>0.5mg/天），低剂量秋水仙碱的耐受性更佳，高剂量可能引起胃肠道不耐受，影响患者依从性。总体而言，目前数据表明，低剂量秋水仙碱在慢性冠脉综合征患者中是安全且有效的。
当对COLCOT试验、CLEAR试验以及COPS试验2年随访数据进行荟萃分析后，证据表明秋水仙碱可能在急性冠脉综合征患者中发挥有益作用。因此，低剂量秋水仙碱在该人群中的应用仍需更大规模的临床试验进一步验证。
进一步研究的必要性
炎症仍然是MACE预防的重要靶点。研究表明，残余炎症风险与MACE发生率、心血管死亡及全因死亡风险均密切相关。秋水仙碱因其成本低廉、整体安全性良好，在低剂量口服下可带来MACE风险降低，其效果可能与他汀类药物相当，因此，秋水仙碱仍然是一个值得关注的心血管预防药物。
因此，仍然迫切需要大规模、设计良好的临床试验，以进一步评估秋水仙碱在MACE一级和二级预防中的潜在疗效，尤其是在急性冠脉综合征患者中，同时避免COVID-19大流行对试验数据的混杂影响。
结论
总的来说，低剂量秋水仙碱在慢性冠脉综合征患者的二级预防中具有重要价值。此外，若未来的临床试验能够提供更多支持性证据，低剂量秋水仙碱及新型抗炎治疗可能成为急性冠脉综合征治疗的新支柱。
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