作者：刘敏，古航，上海市公共卫生临床中心妇产科，海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）

结核病至今仍在全球孕产妇致死原因中占有一席之地。世界卫生组织发布的《2023年全球结核病报告》显示，2022年全球估算结核病新发患者数为1060万例，发病率为133/10万，而中国估算结核病新发患者数为74.8万例，发病率为52/10万。这表明，结核病在全球和国内的孕产妇死亡病因中仍占有一定比例，且发生率有“抬头趋势”；而妊娠结核病的诊断和治疗面临着特别的挑战，由于孕妇的免疫系统会发生改变，其更容易受到结核病的侵袭。此外，结核病的部分早期症状如乏力、呕吐等，与妊娠期的正常生理表现相似，增加了诊断的难度。还有，孕妇对于影像学检查的担忧也增加了“早发现”的困难度。尽管现有的研究表明，在妊娠期进行胸部X射线及CT检查是安全的，但许多孕妇和医生仍然对此持有顾虑，从而延误了疾病的诊疗时机。本文对妊娠结核病的早期发现和对应的管理策略作一阐述。

01妊娠对结核病的影响

在妊娠期间，内分泌环境的改变，如卵巢激素增加、甲状腺功能亢进、代谢率增加以及血液中胆固醇增高等，均有利于结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）在肺内生长、繁殖，为肺结核的发生及恶化奠定了基础。此外，妊娠期免疫功能的变化会导致潜伏期结核发展为活动性结核，妊娠期肾上腺皮质激素分泌显著增多，至分娩时可增加3倍，此期间毛细血管通透性增加，T淋巴细胞活性降低，使机体内MTB易于由淋巴系统扩散至血液循环系统，从而引起MTB播散，导致妊娠期和产褥期合并肺结核的患者同时伴有肺外结核（EPTB）。

02妊娠结核病的临床特点

妊娠结核病的临床表现多样，且常与妊娠期生理变化相混淆，从而导致诊断延误。主要症状包括发热、咳嗽、咳痰、胸痛、盗汗和体重下降，这些与妊娠期常见的乏力和食欲不振相似，增加了识别结核病的难度。在妊娠期间，由于体液量的增加，可能掩盖体重下降这一表现；而随着孕周的增长，子宫增大导致膈肌上抬和肺部受压，可能引起胸闷和气短，而结核病的这些症状容易被误认为是正常的妊娠生理变化。因此，妊娠结核病的诊断往往因为这些相似的临床表现而被延误，使得及时诊治变得复杂和困难。

结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是结核病中最严重的病种之一，发病率约为1%~5%。它对中枢神经系统的破坏性极高，可导致高死亡率和致残率，尤其在早期诊断困难的情况下更是如此。TBM通常以一系列非特异性症状开始，包括头痛、发热、畏寒、乏力、精神萎靡、恶心、呕吐、食欲减退和体重下降等。这些症状的起始可以是急性或慢性，但多数情况下以慢性或亚急性形式出现。随着病情的进展，患者可能会出现脑膜刺激征、颅内压增高、癫痫发作、脑神经受累以及肢体运动障碍等更为明显的神经系统症状和体征［1］，这些表现反映了TBM对中枢神经系统的广泛影响。妊娠女性由于免疫系统的抑制，更易受到TBM的侵袭，且一旦感染，病情可能迅速恶化。因此，对于妊娠女性等免疫系统脆弱的高风险群体，及时识别和治疗TBM至关重要。

03体外受精（IVF）与妊娠结核病的风险

女性生殖器结核（FGTB）是一个严重的健康问题，它是EPTB重要的亚型，仅次于肺结核，约占所有EPTB病例的9%。FGBT虽然不会直接影响患者的卵巢储备功能［2］，但可致输卵管阻塞［3］和改变子宫内膜容受性，导致高达40%~80%的FGBT患者面临不孕的困境［4］。这种状况不仅对患者本身，而且也对其家庭和社会都构成了重大的挑战。

IVF作为输卵管性不孕症的金标准治疗方法，其对于FGTB相关不孕症患者来说，是一个有效的选择。然而，必须警惕的是，那些漏诊的FGTB患者在接受IVF治疗后，可能面临血行播散性结核的风险，不仅对母体的生命构成威胁，也可能对胚胎造成毁灭性的影响。接受体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的潜伏结核病患者更易进展为活动性的原因主要包括：（1）妊娠期间的免疫抑制：妊娠期间特异性免疫的减弱，导致对MTB的抑制能力下降。（2）IVF-ET过程中的激素变化：超促排卵和胚胎移植后体内孕激素水平显著升高，进一步抑制了Th1细胞的活性，减弱了对MTB的控制。（3）免疫抑制激素的影响：胎儿胎盘产生的激素具有抑制淋巴细胞免疫功能的作用，减弱了对MTB的杀灭和吞噬作用。（4）妊娠期的生理变化：毛细血管通透性的增加和甘油三酯水平的升高，为MTB的播散和生长提供了有利条件。

早在1988年，英国首次报道了1例行IVF-ET后妊娠期发生粟粒性结核的病例［5］。后续也有多位学者报道了患者行IVF后发生母体急性血行播散型肺结核和粟粒性肺结核的相关案例［6-9］，后续往往发生呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这些患者大多来自于发展中国家。笔者在临床工作中亦目睹过多例行IVF-ET后在妊娠早、中期突发因“发热、咳嗽”为主诉就诊的孕妇，经检查发现为急性粟粒性肺结核或重度结核性脑膜炎。治疗过程通常凶险复杂，因患者多合并ARDS，往往需要借助气管插管，甚至体外膜肺氧合（ECMO）来纠正呼吸循环功能。对于这类患者是否应终止妊娠，笔者的经验是应充分评估患者的身体负荷与胎儿情况，为患者实施个体化的治疗方案；但对于妊娠早期、病情危重的患者，笔者倾向于终止妊娠，重在生命支持、积极预防原发病，同时可以避免因难免流产引发的潜在大出血风险。

IVF-ET后才发现盆腔结核导致垂直传播的报道再次加剧了我们的担忧，这些后果包括晚期流产、早产和先天性结核病例［10-11］。此外，经IVF-ET治疗后的妊娠女性在分娩时更易发生产科急症和产后出血［7］。

鉴于IVF在治疗输卵管性不孕症中的广泛应用，预计将有越来越多的生殖器结核患者（包括男性和女性）在接受IVF治疗前未进行生殖器结核的预防性治疗。由于在未经治疗的生殖器结核病例中进行IVF可能导致发病，生殖专家在面对输卵管性不孕症和严重男性因素不育症的患者时，必须高度警惕生殖器结核的可能性，并评估未经治疗的结核病对患者和家庭可能带来的严重后果［12］。对于既往有结核病史、影像学提示陈旧性肺结核、结核病接触史的发热妊娠女性应警惕结核病复发。

因此，对于接受IVF-ET的潜伏结核病患者，我们需要高度警惕结核病的复发和进展风险，并采取相应的预防和治疗措施，以确保母儿的安全。这可能包括在IVF-ET前进行结核病的筛查和评估，以及在治疗过程中密切监测患者的免疫状态和结核病的活动性。同时，对于高风险患者，可能需要在IVF-ET前后进行抗结核治疗，以降低结核病复发的风险。此外，在IVF过程中，虽然EPTB通常不具有传染性，但理论上如果男性患有活动性结核病，尤其是在未经适当治疗的情况下，仍有可能通过精液传播给女性。因此，对于男性结核病患者，进行IVF前应进行彻底的评估和治疗，以降低传播风险。

04妊娠结核病的早期排查

在实施IVF-ET治疗不孕症的过程中，结核病筛查的重要性不容忽视。结核病，特别是潜伏性结核感染（LTBI）或未经治疗的陈旧性肺结核，已被证实会显著降低临床妊娠率和活产率，同时增加IVF-ET的失败风险。此外，生殖器结核与不孕症之间存在密切的联系，妊娠期活动性结核病往往是LTBI激活或进展的结果。

尽管目前尚无统一的指南推荐对所有结核潜伏感染的不孕症患者在接受IVF-ET前进行常规预防性抗结核治疗，但近年来，IVF-ET后与FGTB相关的孕产妇和新生儿并发症报告数量惊人增加。在IVF-ET后，播散性粟粒性结核、妊娠丢失和先天性结核等严重不良事件屡见报道，这些情况对母儿健康构成了极大的威胁。因此，为了避免这些严重不良事件的发生，我们强烈建议拟行IVF-ET的患者进行全面的结核病筛查和治疗。

4.1  结核菌素皮试（skin tests）  结核菌素皮试包括结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）和结核分枝杆菌抗原皮肤试验（mycobacterium tuberculosis antigen-based skin tests，TBST）。与腹腔镜FGTB阳性结果相比，TST的敏感度为55%，特异度为80%；但假阳性（非结核分枝杆菌、既往接种过卡介苗）和假阴性反应（接受类固醇治疗的患者、合并人类免疫缺陷病毒感染、近期感染结核病、慢性肾衰竭以及伤寒、斑疹伤寒、布氏杆菌病、麻风病、百日咳患者）在TST中也可能发生。

4.2  γ-干扰素释放试验（interferon-γ release assay，IGRA）    IGRA包括酶联免疫吸附试验法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）和酶联免疫斑点法（enzyme-linked immunospot assay，ELISPOT）。其原理为人体初次感染MTB后，T淋巴细胞转化为记忆T淋巴细胞，当人体再次接触MTB后，会迅速产生效应T淋巴细胞，释放多种细胞因子，其中γ-干扰素是最关键的细胞因子。IGRA在EPTB的诊断方面有一定的应用价值，但敏感度及特异度欠佳，且不同部位的肺外结核IGRA性能有差异。相比ELISA来说，ELISPOT采用体液标本，是目前用于诊断活动性EPTB合适的免疫学方法。

4.3  微生物检测  在进行结核病筛查时，微生物检测是诊断过程中不可或缺的一环。尽管抗酸杆菌（AFB）显微镜检查因其相对快速和成本低廉而被广泛使用，但敏感度（1%~22%）较低，在面对FGTB时显得力不从心，因为FGTB往往缺乏足够的细菌量以供检测。为了克服这一挑战，分枝杆菌分离培养作为结核病诊断的“金标准”，提供了更为可靠的诊断依据。通过培养，不仅能确诊结核病，还能进行药物敏感性测试，这对于制定有效的治疗方案至关重要。然而，培养方法也面临着液体介质高污染率的问题，且培养周期长达8周，这无疑增加了诊断的复杂性和时间成本。尽管如此，与显微镜检查相比，培养的敏感度稍高（7%~42%），而特异度几乎达到100%。这表明，尽管培养方法在实际操作中存在一定的局限性，但其在结核病诊断中的价值不容忽视。

4.4  影像学检查  在FGTB的筛查和诊断中，影像学检查提供了一种无创、直观的方法来评估患者的盆腔结构和病理变化。盆腔超声检查能够揭示输卵管积水、宫腔积液、子宫内膜钙化等关键指标，可为FGTB的初步诊断提供线索。

盆腔超声检查是一种常用的初步筛查工具，能够揭示输卵管积水、子宫内膜积液、子宫内膜钙化等异常情况。这些特征性表现，如具有齿轮征的输卵管积水和不均匀增大、不规则回声边缘的卵巢，具有游离腹膜液和固定的附件肿块，都可以为FGTB的诊断提供初步的影像学证据。子宫输卵管造影（HSG）则提供了更为详细的宫腔和输卵管内部结构信息，能显示宫腔变形、粘连、挛缩，以及输卵管腔的狭窄、僵直和阻塞。这些特征包括“卫生棉条”和“管状”征象，以及宫内粘连、静脉和淋巴管浸润的特殊表现，都可能提示FGTB的存在。进一步的影像检查如磁共振成像（MRI）、CT扫描和PET扫描能够提供更高分辨率的图像，有助于检测输卵管卵巢肿块等更复杂的病变。这些技术能够揭示病变的范围和性质，为临床决策提供重要依据。此外，胸部X线检查在FGTB的筛查中也具有重要价值。8%~27%的FGTB可呈现出异常的X线检查结果，如已愈合的结核病灶、肺门淋巴结肿大等，这些表现与肺结核一致，提示患者存在结核感染的风险。

综合运用这些影像学检查方法能对FGTB进行更准确地诊断和评估。影像学检查不仅提高了诊断的准确性，也为患者提供了更全面的评估方法和帮助制定更有效的治疗方案。

4.5  内镜检查  在结核病的筛查和诊断中，内镜检测技术提供了一种直接、可靠的方法来观察和评估盆腔器官的状况。子宫镜和腹腔镜检查不仅能够实现子宫、卵巢、输卵管等器官的直观可视化，还能帮助医生早期发现结核病灶，如结节或干酪结节，这些通常是诊断性的证据。

内镜检查能够提供对盆腔器官（子宫、卵巢、输卵管）和整个腹膜腔的直视下可视化。其应用范围广泛，从亚急性期的充血、水肿、粘连，到慢性期的结节性输卵管炎、斑片状输卵管炎、输卵管积水、脓输卵管或干酪输卵管等异常，都能得到准确的诊断。

此外，宫腔镜检查在检测子宫内膜结核方面尤为关键，通过观察子宫内膜的厚度、颜色、质地和粘连情况，医生能够对病变进行评估。特别是在使用亚甲蓝染料时，宫腔镜检查能够揭示出干酪结节沉积物，这些沉积物在深蓝色的子宫内膜背景中呈现出白色、高反射性的斑点，形成了一种独特的“星空”外观，为诊断提供了有力的视觉证据。

鉴于许多诊断测试的敏感度较低，内镜检测与筛查和诊断测试的结合可以显著提高诊断率。这种综合方法不仅提高了诊断的准确性，也为患者提供了更全面的评估和更有效的治疗方案。

4.6  组织病理学检查  组织病理学检查通过分析子宫内膜和生殖道组织的细胞及组织结构的变化，能够识别结核病的特征性表现，从而为临床诊断提供确切的依据。

诊断性刮宫是一种获取子宫内膜组织样本的方法。这一过程应在月经前1周或月经来潮12h内进行，尤其是从两侧宫角处采集子宫内膜组织，以确保样本的代表性。所获得的标本应同时送检进行组织学和细菌学检查。值得注意的是，即使诊断性刮宫的结果是阴性，也不能排除结核病的可能性。如果经过3次子宫内膜检查均为阴性，可以比较确定地认为没有子宫内膜结核存在。FGTB的病理诊断依据包括被巨大上皮样细胞包围的干酪样肉芽肿、纤维化和淋巴细胞增殖，同时这些特征性的病理变化也是结核感染的典型表现。组织病理学检查能够显示结核结节及干酪样肉芽肿伴有巨大的上皮样细胞，为临床诊断提供了确切的依据。

FGTB的诊断具有挑战性，其临床表现常缺乏特异性，从无症状到不孕、月经紊乱、下腹胀痛、腹水、盆腔包块等，且诊断方法可能存在敏感性不足的问题。FGTB患者更有可能出现生殖器官功能障碍的特征，而不是任何特定的感染症状。因此，通过显微镜检查、免疫组织化学和分子基因组学等方法对子宫内膜样本进行检查，对于确保IVF治疗的安全性和成功率至关重要。

05妊娠结核病的治疗

妊娠结核病的治疗需要特别谨慎，因为一些抗结核药物可能对胎儿有潜在的影响。根据世界卫生组织的建议，除了链霉素由于对胎儿有毒性、在妊娠期禁忌使用外，其余一线药物均可酌情在妊娠期使用。治疗妊娠结核病时，通常会采用标准的抗结核治疗方案，包括强化期和巩固期。强化期通常包括乙胺丁醇、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺。如果前2个月没有使用吡嗪酰胺，则应该连续使用异烟肼和利福平7个月。若疑有异烟肼耐药时，可加用乙胺丁醇，在药物敏感试验排除了异烟肼耐药的问题后，则可停用乙胺丁醇［12］。

在治疗过程中，医生需要密切监测母体的病情变化以及胎儿的发育情况，以确保母儿的健康。对于复治敏感的妊娠结核病患者，抗结核治疗禁用链霉素。其他药物则需根据患者既往用药史，选择至少4种以一线为主的敏感口服药，强化期适当延长［13］。对于妊娠合并耐多药结核病患者的治疗，除了注射剂外，新药贝达喹啉和二线药物可以应用［14］。但关于贝达喹啉在患者早孕期应用的临床报道不多，仍需谨慎用药，小心观察。

目前关于妊娠TBM患者的诊治鲜有报道。TBM通常以非特异性症状起病，如头痛、发热、畏光、恶心、呕吐等，这些症状在妊娠期可能与其他表现相混淆，导致诊断延迟。目前，在这类患者的诊治中，应以母体安全为首要原则，故诊断和治疗手段与非妊娠患者基本无异，如果及早发现并采用现代抗结核药物进行有效治疗，母体和新生儿的预后将大大改善。妊娠TBM患者的治疗需要特别关注，因为其药代动力学特点与非妊娠状态不同，且治疗结果可能有所差异。此外，妊娠妇女特有的治疗结局，如胎儿畸形、流产、胎死宫内、母体严重妊娠期并发症等，需要在临床治疗中特别考虑。未来的研究需要关注更快速的诊断方法、优化治疗方案以及长期随访和管理策略，以进一步提高患者的生存率和生活质量。

值得注意的是，妊娠结核病的早期诊断和治疗对改善母儿预后非常关键。有研究表明，产后诊治组子代患病率和病死率显著高于产前诊治组，故强调了早期治疗的重要性［15-16］。同时，对于活动性肺结核产妇，考虑到垂直传播的风险，分娩时应检查胎盘是否有肉芽肿样改变，并进行AFB培养，新生儿也应立即接受预防性抗结核药物治疗，出生后也建议进行母婴分离。长期随访显示，经过充分化学预防的患者，肺结核复发的风险非常低。

06结语

为了改变结核病导致孕产妇死亡的“抬头趋势”，必须加强结核病的宣教，提高医生对妊娠结核病的警觉性，以及纠正孕妇对于影像学检查的错误认知，实现早发现、早诊断、早治疗。通过这些措施，可以有效地降低妊娠结核病的发病率和病死率，保障母儿健康。

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2024年12月 第40卷 第12期

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