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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见且无法治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，具有临床和生物学异质性。在新诊断的MCL患者中，10%-20%伴有TP53基因突变。TP53基因突变是MCL最显著的独立不良预后因素，不仅与化学免疫治疗耐药相关，更直接导致患者生存结局显著恶化。

BTK抑制剂显著改善了复发或难治性MCL患者的治疗效果。伊布替尼与维奈克拉对BTK和BCL2的双重抑制显示出协同效应，并在TP53异常的患者中表现出良好的疗效。此外，将奥妥珠单抗加入到伊布替尼与维奈克拉的联合治疗方案中，也显示出对复发性和初治MCL患者的潜在疗效，特别是对于携带TP53突变的患者。第二代BTK抑制剂泽布替尼相较于第一代抑制剂伊布替尼，具有更高的BTK选择性，减少了脱靶相关的不良事件。

该研究假设，采用泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）联合方案，并以微小残留病（MRD）的检测结果为导向来限制治疗时长，对TP53突变型MCL进行初始治疗，会比标准的化学免疫疗法提供更优的疾病控制效果。因此，研究者开展了一项多中心的II期临床研究，以评估该方案在初治的伴TP53突变的MCL患者中的疗效和安全性。

研究方法

这是一项开放标签的多中心II期临床研究。符合入组条件的成年患者需经组织学确诊为未经治疗的MCL。

BOVen治疗方案以28天为一个周期。泽布替尼从第1周期第1天（C1D1）起，以160mg口服，每天两次。奥妥珠单抗在C1D1时以1000mg静脉注射给药（若绝对淋巴细胞计数＞25,000/μl或淋巴结直径≥5厘米，则在第1天给予100mg，在第2天给予900mg），并在第1周期的第8天和第15天以及第2至8周期的第1天重复给药。维奈克拉从第3周期第1天（C3D1）开始采用五周递增剂量（从20mg逐步增加到400mg），之后以400mg口服，每天一次。治疗计划至少涵盖24个周期。主要终点为2年的无进展生存（PFS）率。

研究结果

从2020年9月至2022年4月期间，共有25例未经过治疗且伴有TP53突变的MCL患者入组接受治疗。患者的中位年龄为68岁（范围：29-82岁），其中男性占比76%（表1）。

表1

中位随访时间为28.2个月（范围：7.2至44.6个月）时，通过意向性治疗分析，最佳总体缓解率为96%（24/25），完全缓解（CR）率为88%（22/25）。该研究达到了预期的主要疗效终点（至少11例患者在两年内无疾病进展），在治疗开始后2年，25例可评估患者中有18例无病情进展。6例患者出现疾病进展，其中3例发生在最初的12个周期内，另外3例在完成24个周期的治疗后发生。4例死亡病例中，2例与新冠相关，1例为术后吸入性肺炎，1例原因不明，所有死亡病例均发生在缓解期间。在6例病情进展的患者中，有3例因病去世。

2年PFS率为72%（95%置信区间[CI]：56-92），2年总生存（OS）率为76%（95% CI：61-95），详见图1。2年疾病特异性生存（DSS）率为91%（95% CI：79-100）。相较于OS，DSS表现更优，这主要是由于新冠相关的死亡事件。目前尚未达到中位PFS、DSS和OS。

图1

在外周血中进行MRD评估的25例患者中，有24例可提供数据。完整的MRD结果包括各时间点外周血和骨髓的uMRD5和uMRD6率。在C3、C13和EOT时，外周血中的uMRD5率分别为77%（17/22）、95%（18/19）和100%（17/17）；相应的uMRD6率分别为32%（7/22）、84%（16/19）和71%（12/15）。

在本研究中，最常见的治疗相关不良事件包括腹泻（64%）、COVID-19感染（56%）、中性粒细胞减少症（32%）和输液相关反应（24%）。此外，48%的患者出现了严重的不良事件，包括COVID-19感染（6例）、心房颤动（1例）、无中性粒细胞减少的发热（1例）、肺炎（3例）、皮疹（1例）以及肿瘤溶解综合征（1例）。

研究结论

总体而言，BOVen三联疗法在TP53突变型MCL的一线治疗中表现出良好的耐受性和显著的疗效。本研究的数据有力支持了BOVen方案在该类患者中的进一步应用。

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