近日，浙江大学医学院附属第一医院的蔡洪流教授团队联合国内多家医院，开展了一项关于
耶氏肺孢子菌是一种机会性真菌病原体，主要通过人与人之间的空气传播，能够在免疫受损宿主体内引起严重的肺炎。近年来，随着分子检测技术的发展，耶氏肺孢子菌在重症肺炎患者中的定植现象逐渐受到关注。然而，其临床特征和对患者预后的影响仍不明确。本研究旨在通过多中心、回顾性的研究方法，深入探讨耶氏肺孢子菌定植在重症肺炎患者中的发生率、临床特征及其对患者预后的影响。
研究结果
本研究共纳入1787例重症肺炎患者，所有患者均接受了支气管肺泡灌洗液的临床宏基因组学检测。研究团队通过无靶向DNA测序技术，对患者的下呼吸道微生物群落进行了全面筛查。根据检测结果，将患者分为三组：耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）组、耶氏肺孢子菌定植（PJC）组和肺炎对照组。其中，PJP组患者占60%（n=95），PJC组患者占40%（n=65），肺炎对照组患者为1577例。
01患者特征
研究发现，PJP组、PJC组以及肺炎对照组患者在合并症、免疫抑制状态、肺炎类型、白细胞计数、淋巴细胞计数、呼吸衰竭以及肝功能障碍等方面存在显著差异。PJP组和PJC组患者的免疫抑制状态更为常见，淋巴细胞计数显著降低。如PJP组患者的免疫抑制状态比例为68.4%，淋巴细胞计数中位数0.4×10^9/L。而比较PJC组患者与肺炎对照组患者可发现，PJC组患者免疫抑制状态比例为38.5%，显著高于肺炎对照组的21.6%（P=0.002）；淋巴细胞计数中位数为0.5×10^9/L，显著低于肺炎对照组的0.6×10^9/L（P=0.041）。
02其他病原体检测
宏基因组学分析显示，肺炎对照组患者中，典型革兰阴性菌（如鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌）的检出率较高；而PJC组患者中，念珠菌属的检出率较高；PJP组患者中，曲霉属的检出率较高。此外，PJP组和PJC组患者中，潜伏DNA病毒（如巨细胞病毒和EB病毒）的检出率显著高于肺炎对照组患者（表1）。这些结果表明，在耶氏肺孢子菌阳性的免疫抑制宿主中，存在真菌和病毒的生态失调，表现为潜在共定植真菌的检出增加以及潜伏病毒的再激活。
03临床结局
在临床结局方面，PJP组和PJC组患者的28天死亡率均高达50%，显著高于肺炎对照组的40.4%。经过统计调整和敏感性分析，PJC患者的死亡风险较肺炎对照组患者增加了50%至80%。具体而言，PJC组患者的28天死亡率为50.8%，PJP组患者的28天死亡率为50.5%，而肺炎对照组患者的28天死亡率为40.4%（P=0.043）。
在调整了患者背景特征后发现，PJC组患者的28天死亡风险显著高于肺炎对照组患者（调整后的Cox比例风险模型：HR=1.518，95%CI：1.023-2.253，P=0.038），表明耶氏肺孢子菌定植是患者死亡的独立危险因素。在竞争风险模型中（将拔管纳入插管后死亡患者的竞争危险因素），仍发现耶氏肺孢子菌定植是患者28天死亡的独立危险因素（HR=1.581，95%CI：1.096-2.282，P=0.014；aHR=1.84，95%CI：1.22-2.77，P=0.0035，图1）
研究意义
本研究通过大规模的多中心回顾性研究，揭示了耶氏肺孢子菌定植在重症肺炎患者中的发生率、临床特征及其对患者预后的影响。研究结果表明，耶氏肺孢子菌定植与免疫抑制状态和淋巴细胞计数降低密切相关，且与多种病毒和真菌的共定植有关。此外，耶氏肺孢子菌定植与重症肺炎患者的高死亡率密切相关，提示其可能是一个独立的死亡风险因素。
01优化诊断策略
本研究强调了在重症肺炎患者中检测耶氏肺孢子菌的重要性。临床医生应充分认识到耶氏肺孢子菌定植的临床意义，对于免疫抑制患者或淋巴细胞计数降低的患者，应考虑进行耶氏肺孢子菌的检测，以便及时发现潜在的感染，优化诊断策略。
02指导临床决策
研究结果提示，耶氏肺孢子菌定植可能与不良预后相关。因此，在治疗重症肺炎患者时，临床医生应综合考虑患者的免疫状态、病原体检测结果等因素，制定个性化的治疗方案。对于耶氏肺孢子菌定植患者，可能需要更加积极的抗真菌治疗，以降低死亡风险。
03进一步研究
本研究为进一步研究耶氏肺孢子菌定植的机制和影响提供了重要线索。未来的研究可以深入探讨耶氏肺孢子菌定植与宿主免疫反应之间的关系，以及其在重症肺炎发生发展中的具体作用机制。此外，还可以开展前瞻性研究，评估抗真菌治疗对耶氏肺孢子菌定植患者预后的影响，为临床治疗提供更有力的证据支持。
此外美国匹兹堡大学的 Georgios D. Kitsios 教授和 Alison Morris 教授对该研究进行了评论，并指出耶氏肺孢子菌定植与感染之间的界限并不清晰，传统上将定植和感染视为截然不同的临床状态可能过于简单。他们强调，耶氏肺孢子菌定植可能不仅仅是无害的存在，而是与免疫抑制状态和下呼吸道微生物群落的生态失调有关。他们认为，耶氏肺孢子菌定植可能通过刺激炎症反应，影响气道疾病的病理过程，但其在其他病原体引起的肺炎中的作用仍不明确。
Kitsios教授和Morris教授还指出，本研究的发现与下呼吸道细菌生态失调、高念珠菌属丰度以及循环β-D-葡聚糖水平升高与危重疾病不良结局的证据相一致。他们强调，耶氏肺孢子菌定植的检测不应被忽视，即使它可能只是一个不良预后的预测因子，而不是直接的治疗目标。他们呼吁进一步的前瞻性纵向研究，以加深对下呼吸道微生物群落动态的理解，从而优化肺炎的诊断和治疗策略。
总结
本研究为理解重症肺炎患者中耶氏肺孢子菌定植的临床意义提供了重要依据。未来的研究应进一步探索耶氏肺孢子菌定植的动态变化及其对患者预后的影响，开展前瞻性队列研究，评估抗真菌治疗对耶氏肺孢子菌定植患者的作用。此外，还应加强对下呼吸道微生物群落的研究，开发更精确的分子诊断工具，以提高对肺炎的诊断和治疗水平。
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