作者：高婷婷，鲍永接，吕晓燕，陈贤，刘杨，徐逸磊，卢焕友，安玉口腔医疗集团重庆门诊部

2003年，Marx等报告了第1例双膦酸盐相关骨坏死病例，随后又有几例病例报告，让颌骨坏死成为双膦酸盐治疗的公认副作用，称为双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw，BRONJ）。双膦酸盐（bisphosphonates，BPs）最早被用作防垢剂等工业用途，而现在则成为肿瘤科及骨科的常用药物。

双膦酸酯在结构上类似于无机焦磷酸盐，对骨矿物质羟基磷灰石有内在的亲和力，可以抑制钙化。除此之外，双膦酸盐能够通过抑制羟基磷灰石的分解来预防骨吸收。更有相关研究表明，双膦酸盐可以阻止骨细胞和成骨细胞的凋亡。这些功能让双膦酸盐作为抗骨吸收及骨转移药物被引入骨质疏松症和多发性骨髓瘤等疾病的治疗。

2010年，Aghaloo等报告了1例颌骨坏死病例，认为这与患者使用地舒单抗有关。地舒单抗（denosumab）是一种针对NF-κB受体活化剂配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的单克隆抗体，也是一种抗骨吸收剂，通过阻断RANKL与受体的结合抑制破骨细胞的分化和功能，从而达到抗骨吸收的效果。

最早地舒单抗被发现对于骨质疏松症具有优良表现，并于2010年6月被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗绝经后女性骨质疏松症。之后陆续获FDA批准用于预防实体肿瘤骨转移患者的骨相关事件，治疗骨巨细胞瘤和难治性恶性肿瘤的高钙血症。

在我国，地舒单抗是2020年6月获得国家药品监督管理局（National Medical Products Administratio，NMPA）批准，作为治疗绝经后高骨折风险的骨质疏松症的RNAKL抑制剂，2023年2月，地舒单抗再次获得NMPA批准，用于治疗骨折高风险的男性骨质疏松症，成为国内首个用于男性骨质疏松症的抗RNAKL单抗类药物。

在此后，相继出现更多由于应用地舒单抗及其他药物，如抗血管生成药物引起的颌骨坏死病例，因此，2014年，美国口腔颌面外科协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）将名称更新为药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。

抗血管生成药物，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂、酪氨酸激酶受体抑制剂和免疫调节药物与MRONJ相关，并且在与抗骨吸收药物联合使用时出现更高的MRONJ发病率，但服用抗血管生成药物的患者中MRONJ的发生率远低于服用抗骨吸收药物的患者。

2007年和2009年，AAOMS首次尝试定义应用BPs后的颌骨坏死。BRONJ的病例定义是基于“在接受双膦酸盐治疗但未接受颌骨放射治疗的患者中，在8至12周内，颌面部存在暴露的坏死骨，但没有消退”。2014年AAOMS再次更新，将“探查性骨瘘”纳入该疾病的临床表现中，定义为（1）当前或曾经单独使用过抗骨吸收药物以及单独或联合使用过免疫调节剂或抗血管生成药物；（2）有骨面暴露或可以通过口内外瘘管探及骨面，症状持续8周以上；（3）无颌骨放疗病史及其他转移性疾病。

首字母缩写也改为MRONJ，包含了与颌骨坏死发展相关的新的抗再吸收药物和抗血管生成药物。2020年由意大利口腔病理学与医学学会（The Symposium of the Italian Society of Oral Pathology and Medicine，SIPMO）和意大利颌面外科学会（The Syposium of Italian Societies Maxillofacial Surgery，SICMF）编写的共识文件将MRONJ定义为一种“药物不良反应”，指在没有接受过放射治疗的情况下，接受已知会增加患病风险的药物治疗，患者的颌骨会出现骨骼的逐渐破坏和坏死；2022年美国口腔颌面外科协会（MRONJ）的最新立场文件仍沿用2014年AAOMS对MRONJ的定义。

1.发病机制及临床分期

MRONJ发病机制尚不明确，主要有以下几种假说，因对单一机制进行预防治疗效果均不理想，目前尚无某一种机制能够被公认。

1）骨重建抑制学说：

破骨细胞受RANK/RANKL/osteoprotegerin信号通路的严格调控，在骨愈合和骨重建中发挥重要作用。抗骨吸收药物如双膦酸盐和地舒单抗通过抑制细胞分化以及诱导细胞凋亡来降低破骨细胞活性，从而导致骨吸收和成骨减少。虽然破骨细胞活动存在于所有骨骼部位，但骨坏死却只发生在上颌骨和下颌骨的牙槽骨。动物实验研究表明，与其他骨骼相比，牙槽骨表现出更高的成骨活性，这可能解释了颌骨发生骨坏死的易感性。虽然地舒单抗和双膦酸盐通过不同的机制，但都抑制破骨细胞的功能，因此骨重建的改变被认为是颌骨骨坏死发展的核心因素。

2）炎症感染与微生物学说：

在MRONJ病例中分离出多种细菌，其中放线菌普遍存在。放线菌是口腔中最常见的微生物群，通过形成生物膜，能够促进其他微生物的黏附，从而形成细菌复合物，增加易感性。但仍没有明确的证据表明感染与骨坏死的发展有关，因此，这一机制可能是通过感染诱导的骨吸收。

拔牙是MRONJ最常见的诱发因素，由于根尖周感染或炎症，通常需要拔牙。动物模型研究表明，牙源性疾病（如牙周炎、根尖周炎等）与抗吸收治疗相结合，即使不拔牙，也会引起MRONJ。

3）血管生成抑制学说：

血管生成是由VEGF等血管信号分子介导的新血管形成。某些双膦酸盐可以降低血管内皮生长因子的循环水平，从而减少体外血管生成；血液供应中断可引起骨坏死。BPs如唑来膦酸可在体外和体内直接抑制血管生成，动物模型研究显示，在骨愈合的早期阶段，MRONJ部位的血管形成和微血管数量减少。此外，在拔牙窝愈合过程中通常看到的血管生成被BPs抑制，并且BPs和地舒单抗已被证实在MRONJ早期和晚期发育过程中会减少牙周组织的动脉面积、静脉面积和总体血管分布。因此，抑制血管生成已被提出作为主要病因。

4）免疫抑制学说：

MRONJ患者大多有长期糖皮质激素使用史、恶性肿瘤病史或化疗史，处于免疫抑制状态。研究表明BPs可以直接调控免疫细胞导致骨坏死，BPs及其他抗骨吸收药物可以通过破骨细胞对自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）及T淋巴细胞进行调节，间接抑制免疫能力。因此认为MRONJ的发生与免疫抑制有关。

5）分期：

2022年AAOMS对MRONJ做出了新的分期，0期：是指没有临床证据表明骨坏死，但出现非特异性症状，如牙痛、颌骨痛或鼻窦痛的患者，临床表现如牙活动度增加，根尖周瘘或影像学表现为牙槽骨吸收、骨小梁形态改变、骨硬化或牙周膜增宽；1期：患者有暴露和坏死的骨或瘘管，然而没有感染症状；2期：患者表现为骨外露和坏死或瘘管，伴有疼痛和感染迹象；3期：患者表现为暴露的坏死骨或有感染的瘘管，并且至少有以下1种情况，即暴露的坏死骨延伸到牙槽骨以外的区域、病理性骨折、口外瘘、口-窦连通或骨溶解。

同年刘忠龙与何悦等基于74例MRONJ患者的影像学表现及外科诊疗经验，结合国内外以往的病例报告和AAOMS分期，提出了新的MRONJ临床分期系统（MRONJ何氏分类法）：利用下牙槽神经管及上颌窦底作为解剖标志，纵向评估颌骨坏死的破坏程度，定义为是否存在病理性骨折、是否波及半侧上颌骨或下颌骨、是否波及双侧上颌骨或下颌骨，同时根据影像学判断骨组织病损是否存在界限，进一步设立A、B亚类，提出新的4分期法—0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。

2.危险因素

主要分为药物相关危险因素、口腔局部危险因素以及全身因素。药物相关危险因素包括相关药物用药史、给药方式以及用药时间、药物积累量；局部危险因素则包括：牙槽外科手术（如拔牙、种植等）、局部解剖因素及口腔伴随疾病（如牙周炎，根尖周炎等）；全身因素则为患者的全身情况，如免疫功能低下、自身免疫性疾病、糖尿病和化疗等。这些因素可能单一作用，也可能协同作用。MRONJ是一种罕见的多因素实体，在没有接触过抗骨吸收药物的人群中也发现了具有相同临床表现的患者。许多接受与MRONJ相关药物治疗的患者常合并患有其他疾病，这些疾病可能是加重或促成因素。总之，这些复杂的变量使得发病率和患病率难以估计。

流行病学调查发现，在口服双膦酸盐治疗骨质疏松症的患者中，MRONJ的患病率可高达0.04%。口服双膦酸盐超过4年的患者患病率增加到0.21%，这与治疗时间有明显的相关关系。

静脉注射双膦酸盐治疗骨质疏松症的MRONJ患病率明显高于口服治疗者，接受静脉注射双膦酸盐治疗癌症的患者患病率高达0.186%。

拔牙后MRONJ发病率急剧上升至14.8%，表明拔牙是MRONJ发生的主要危险因素。

3.治疗

1）治疗目标：

多份共识文件指出MRONJ的治疗主要为预防，对于已经出现临床症状的患者，MRONJ的治疗目标为控制疼痛及继发感染，预防病变范围进一步扩展及新的骨坏死发生。

2）治疗策略：

（1）非手术治疗：大量文献表明非手术治疗对MRONJ的疗效显著，并为包括手术治疗在内的治疗策略提供了有效的辅助手段。非手术策略适用于任何时期的MRONJ，对于无法耐受手术治疗的患者，选择非手术治疗可以控制疾病发展，甚至治愈早期阶段的MRONJ。

非手术治疗主要关注患者的健康教育、控制疼痛和继发感染，主要手段包括：

①对创面的清洁护理以及抗生素的应用：早期使用氯己定等进行口腔创面清洁，可以帮助去除坏死骨组织表面的生物膜，同时使用抗生素全身治疗可以控制MRONJ临床症状；

②高压氧疗法：大量文献研究发现单一使用高压氧疗法并不能促进MRONJ的骨愈合，而许多研究结果表明使用高压氧疗法作为辅助治疗能够改善MRONJ的临床症状，因此，高压氧疗法被认为是一种可能治疗MRONJ的方式；

③中西医结合治疗：中医作为中国的特色医学，在许多疑难杂症中往往会展现出令人意想不到的效果，楚立园等的研究发现仙方活命饮在1例唑来膦酸相关性下颌骨坏死案例的治疗中取得了良好的疗效，目前关于中西医结合治疗在MRONJ治疗中的应用研究虽少，但个别案例的成功也为MRONJ的治疗提供了新思路；

④低能量激光疗法（low level laser therapy，LLLT）：LLLT具有促进软硬组织修复、促进血管生成、减轻炎性反应以及镇痛作用，且具有高效性、抗菌性、疼痛感低、精准靶向刺激、易操作等特点，成为近年来MRONJ治疗的研究方向之一，目前已有一定数量的研究支持LLLT用于治疗MRONJ，但是这些研究缺乏一致的生物学和物理学变量报告，因此，需要进行更多的研究探索LLLT在MRONJ治疗中的积极作用；

⑤富血小板纤维蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）：富血小板纤维蛋白是第二代富血小板血液浓缩制品，由于血小板富含多种细胞因子，因此PRF能有效促进软硬组织生长，且已在口腔种植学和牙周病学等领域得到了广泛应用。MRONJ可能由骨重塑减少、血管生成不完善、感染和炎症等因素引起。PRF膜能通过释放生长因子来刺激局部血管生成及骨改建，并调节局部免疫机制，进而控制感染并促进软硬组织愈合。因此，PRF在MRONJ治疗方面显示出了巨大的潜力。

（2）手术治疗：许多案例报告了手术治疗MRONJ的高成功率，手术术式主要包括下颌骨病变截断切除及上颌骨部分切除，通过手术方式切除病变骨组织，暴露新鲜创面，从而阻断疾病的进展。手术治疗的难点则在于术后缺损的重建，但大多数案例已证明，手术治疗后维持黏膜覆盖，能提高生活质量。对于非手术治疗失败的患者，建议尽早进行手术干预。

4.MRONJ与种植

种植治疗作为缺失牙的一种修复治疗方案，在口腔领域广泛开展。而种植外科手术，亦是导致MRONJ的局部危险因素之一。

2009年，AAOMS关于BRONJ的立场文件建议，如果患者的全身状况允许，则在侵入性牙科手术前后停用口服双膦酸盐3个月。然而，并没有足够证据表明停用口服双膦酸盐可以预防或降低侵入性手术后发生BRONJ的风险。2011年，美国食品和药物管理局得出结论，在牙科手术前，停止口服双膦酸盐，反而可能影响原发疾病的治疗效果。

相关研究表明，使用双膦酸盐药物并不是种植治疗的绝对禁忌证，充分的药物预防和适当的方案可以降低种植失败的风险。种植术前有口服或静脉注射BPs不是种植的绝对禁忌证，全身因素和较长时间的BPs使用可能是接受种植牙患者BRONJ发展的决定性因素。长期以来，术前停药时间是各学科医师共同关注的问题，在患者接受种植手术前，应与相关学科确认全身疾病控制情况良好后酌情停药（1个月以上），血液检验各项指标良好再进行手术，这样可降低MRONJ的发生。

5.预防

许多研究证明在开始进行高风险的颌面部外科手术治疗前，术前和术后使用抗生素和抗菌漱口液、有效关闭创面以及保持良好的口腔卫生能够降低MRONJ的发生。同时，对患者全身情况的控制如血糖的控制，也能够降低MRONJ的发生。

MRONJ的发生最关键的环节是相关药物的应用，因此预防MRONJ的源头则是相关药物应用的把控。2015年日本骨质疏松症协会（Japanese Osteoporosis Society，JOS）对MRONJ的一项调查显示，临床医生与口腔医生之间的合作很差，仅有24.8%的临床医生在进行药物治疗前与口腔医生进行合作。

2022年的更新调查显示此比例上升至42.4%，虽然有所加强，但仍远远不够。因此加强临床相关科室医生与口腔医生之间的交流对预防MRONJ不可忽视。

引起MRONJ的药物中最主要的是抗骨吸收剂，即双膦酸盐类药物。双膦酸盐类药物多年来一直作为国内外抗骨质疏松药物的一线推荐。2023版《美国医师协会（ACP）临床指南》中指出，女性骨质疏松患者推荐双膦酸盐为一线用药，RANKL抑制剂为二线用药；男性患者双膦酸盐为首选。

2023年“治疗骨质疏松的医生对MRONJ的认识、看法和态度”的研究中指出，只有78.7%的医生知道MRONJ，76.0%的医生了解双膦酸盐会导致颌骨坏死，只有41.36%的医生在进行双膦酸盐药物治疗前会告知患者MRONJ的相关信息。因此对于治疗骨质疏松症方面，医师进行MRONJ的相关继续教育任重道远。MRONJ的预防是建立在临床科室医生及口腔医生团队协作的基础上，接诊医生应当在用药之前向患者阐明MRONJ的相关信息，建议患者至专业口腔机构进行口腔检查，解决所有可能引发MRONJ的口腔问题。

6.小结

MRONJ是一个复杂的疾病过程，目前病因及发病机制尚不明确，因此需要更多相关研究支持来探索MRONJ，指导临床医生及口腔医生对于MRONJ进行精准预防与治疗。另外，对于专业人员关于MRONJ的继续教育迫在眉睫。对于患者而言，应当在口腔治疗时主动告知相关药物用药史，或者在医生询问时积极配合，因以此成为临床医生与口腔医生之间沟通的桥梁，使医患共同努力来预防MRONJ的发生。

来源：高婷婷，鲍永接，吕晓燕，等.药物相关性颌骨坏死研究进展[J].中国口腔种植学杂志，2024，29（05）:492-497.

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