近年来，我国肺癌发病率呈上升趋势，虽然我国肺癌诊疗水平取得了很大进步，5年生存率有所提升，但总体5年生存率仍然偏低，预后仍然较差。肺癌的侵袭性是其治疗难度大、预后差、死亡率高的主要原因之一。肺癌的侵袭性涉及多种复杂的生物学过程，包括肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、血管生成以及免疫逃逸等。一些分子机制和生物标志物如表皮生长因子(epidermal growth factor receptor， EGFR)在肺癌的侵袭和转移过程中发挥了重要作用。预测肺癌的侵袭性并进行针对性治疗如分子靶向治疗，对改善肺癌患者的治疗效果，延长患者生存期至关重要。
1.能量CT及影像组学的基本原理
1）能量CT基本原理
能量CT一次扫描可获得40～140 KeV的101个单能量图像，是集基物质图像、单能量图像、虚拟平扫、能量曲线、有效原子序数(material effective atomic number， Zeff)图等于一体的多参数综合成像技术，可通过
IC反映了肿瘤潜在的血管生成和微血管密度。NIC进一步消除了对比剂的剂量、流速、扫描时间及循环状态等差异的影响。常规CT是混合能量成像，只能获得单参数CT值，并且还会受到硬化伪影、部分容积效应等诸多因素的影响。能量CT在一定程度上弥补了常规CT的缺陷，应用前景十分广阔。
2）影像组学基本原理
影像组学是通过计算机软件用高通量方法提取医学影像图像中大量的形状、边缘和纹理等定量图像特征，再通过统计学或机器学习的方法进行降维和处理，筛选出最有价值的影像组学特征并构建模型。影像组学特征能够提供肉眼无法识别的反映肿瘤生物学行为和肿瘤异质性的组学信息，从而全面定量评估肿瘤的异质性，弥补了常规
2.能量CT及影像组学在肺癌侵袭性预测中的临床应用
肺癌恶性程度及侵袭性与肺癌内EGFR、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、Ki-67及血管生成拟态(vasculogenic mimicry， VM)等生物因子及标志物密切相关。
1）能量CT影像组学在预测EGFR突变和过表达中的价值
EGFR是一种参与肿瘤生成的酪氨酸激酶受体，通过协调肿瘤血管生成和通透性来介导肿瘤细胞扩散，在肺癌的发展中常发生突变或过表达，其突变和过表达可促进肿瘤细胞的增殖、运动、新生血管生成、血管拟态、侵袭和远处转移等，还可以调节肿瘤的微环境，影响肿瘤细胞的生物学行为，促使组织癌变。
EGFR的表达水平在正常组织、癌前病变和肺癌组织中逐渐增加。分子靶向药物可以抑制EGFR的突变和过表达，延缓肿瘤的进展，改善患者的预后。因此，预测肺癌患者的EGFR突变和过表达对指导患者个性化治疗具有重要意义。
EGFR通过促进缺氧诱导因子α的表达，促进VEGF的表达和分泌，从而促进血管生成。由于血供增加，EGFR突变患者中与表征瘤内血管相关的IC、Zeff及CT值增加。Ma等通过能量CT定量参数了解病变的组织病理学信息，通过影像组学特征提取肉眼无法识别的生物学信息，反映了肿瘤内部的纹理分布和异质性，将其联合进一步提高了预测肺腺癌EGFR突变状态的能力。
Wu等分析病灶全体积动脉期(arterial phase， AP)和静脉期(venous phase， VP)的增强图像预测EGFR的表达水平，AP保留了灰度共生矩阵(gray Level Coocurence Matrix， GLCM)中的最大相关系数和灰度大小区域矩阵(gray Level Size Zone Matrix， GLSZM)中的小区域低强度体素区域分布的程度，GLCM和GLSZM是体素对的呈现，是图像灰度强度与形状的结合，反映图像灰度层的空间关系，最大相关系数描述了图像纹理的粗糙程度。这些特征可以多方面评估病灶的纹理分布，反映了肿瘤的异质性。
VP保留了灰度均值，反映肿瘤的灰度强度，是平均值的另一种表达方式。其中，AP模型的预测效能更佳，AP和VP联合的双期模型预测效能进一步提高，因为联合模型结合了病变AP和VP的不同灌注特征，信息量更丰富，可以多方向、多参数评估肺腺癌患者的EGFR表达情况。
2）能量CT影像组学在预测VEGF过度表达中的价值
肿瘤血管生成不仅维持肿瘤在原发部位的生长，还能促进肿瘤细胞侵袭和转移。VEGF还能促进淋巴管的生成，是肺癌侵袭转移的另一种途径。降低VEGF水平可降低肺癌的侵袭性，延缓肿瘤进展，从而显著减少MPE的产生。
MPE患者不宜进行手术治疗，而全身放疗和化疗的耐受性差，如果能有效预测VEGF的水平，则可使用分子靶向药物减少MPE的产生，为患者提供手术治疗的机会，是非常适合MPE患者的姑息疗法。
Wu等对肺癌患者的临床资料和能量CT定量参数进行分析发现仅λHU有统计学意义，λHU与IC相关，反映了肿瘤的血液供应状态，VEGF高表达患者血管丰富，血液供应增加。AP保留了GLSZM中的小区域低强度体素区域分布的程度，VEGF高表达患者灰度分布不均匀，纹理复杂。
VP保留了中位灰度值，反映了图像区域内的像素灰度分布。将三者结合建立联合模型，结果表明，联合模型的诊断效能优于单期模型、双期模型和能量参数模型。能量CT定量参数与影像组学结合不仅提供了肿瘤内部有关血管生成的定量信息，还提供了多种反映肺癌侵袭情况的定量参数，从而能对肺癌进行可视化定量分析，提高了预测VEGF表达情况的准确性，临床资料和能量CT定量参数是有效补充。但VEGF通过自分泌和旁分泌机制促进肿瘤细胞增殖是一个动态过程，而影像组学基于图像的分析是一个静态过程，通过多期相影像组学模型联合分析在一定程度上可以解决这一问题，提高预测结果的准确性。
3）能量CT影像组学在预测Ki-67表达水平中的价值
Ki-67是一种核蛋白，参与有丝分裂过程中核糖体RNA的合成，与肿瘤细胞的生长和增殖密切相关。Ki-67除了在静息细胞中不表达外，在细胞周期的所有活跃期中都有表达，是常规
Ki-67高表达的肿瘤细胞增殖速度快，肿瘤血液供应不足，坏死增加，导致肿瘤血管功能低下，CT值和λHU较低Ki-67表达组更低，且CT值的差异随能级的升高而逐渐减小，这一结果在VP中更明显，因为VP肿瘤内部造影剂充填更完全，组织对比度更佳。田双凤发现ICVP是影响Ki-67表达水平的独立危险因素。
基于VP碘基图提取影像组学特征与能量CT定量参数联合的综合模型没有提高单独的影像组学模型的预测性能，但是准确度和特异性都有一定的提高。然而，目前对于Ki-67高表达的阈值存在争议，不同阶段、不同病理亚型的Ki-67表达不同，阈值界限多为5%～50%。未来需要更多的随机对照试验来达成共识，为判断肺癌患者的预后提供理论支持。
4）能量CT影像组学在评估VM表达中的价值
VM是指恶性肿瘤细胞形成的类似血管的通道，衬里没有内皮细胞，能够运输营养物质，为肿瘤细胞提供血液供应，满足肿瘤细胞的生长代谢需求。有高度侵袭性的肿瘤细胞，如非小细胞肺癌，其侵袭性不仅依赖于传统血管内皮细胞的血管生成，而且其自身还可以形成类似于血管的管状结构，即VM。VM可能是NSCLC治疗效果欠佳的重要原因之一。
GLSZM中的标准化灰度非均一性反映图像灰度强度的变异，标准化区域非均一性反映图像区域体积的变异，灰度范围反映图像灰度的非均匀性，均与肿瘤的异质性呈正相关。预测NSCLC VM的联合列线图模型的曲线下面积(area under curve， AUC)高于临床模型、能量CT定量参数及影像组学模型，训练集和验证集分别为0.94、0.95。
5）能量CT影像组学在预测磨玻璃结节侵袭性中的价值
2021年WHO将不典型腺瘤样增生和原位腺癌归为腺体前驱病变(precursor glandular lesions， PGL)，腺癌主要包括微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma， MIA)和浸润性腺癌(invasive adenocarcinoma， IA)。PGL的生物学行为呈惰性生长，预后良好。术前判断磨玻璃结节(ground-glass nodule， GGN)的侵袭性有助于临床医生制定个性化的治疗方案。
低能级单能量图像和电子密度(electronic density， ED)图可提高GGN的可视化。GGN从PGL发展到IA是一个连续过程，由于肿瘤细胞增殖分化，肺泡塌陷，肺泡腔内气体减少，导致ED升高，而淋巴管的脂质和水分增加，导致Zeff下降，因此可用ED和Zeff监测GGN侵袭性变化。
Zheng等基于50、150 keV单能量图像进行影像组学分析发现描述肿瘤内介质灰度强度的中位灰度值鉴别MIA和IA的准确性最高，影像组学模型在训练集和测试集中鉴别两者的AUC分别为0.957和0.865。
Chang等在此基础上，提取常规CT图像、60 KeV单能量图像和ED图的影像组学特征，建立多模态能量图像的组合模型，训练集和测试集鉴别PGL和MIA以及IA的AUC分别为0.961和0.944。通过多模态影像组学分析，获取病灶的多参数信息，弥补了单模态分析的不足，诊断效能更高，是无创评估肿瘤侵袭性的新方法。
通过能量CT影像组学在术前鉴别PGL和腺癌，对判断肺腺癌的侵袭性具有重要作用，可避免不必要的组织活检。研究表明，混合磨玻璃结节(mixed ground-glass nodule， mGGN)比纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodule， pGGN)具有更高的侵袭性，更容易进展为腺癌，积极治疗mGGN比pGGN具有更高的临床获益。未来需要将mGGN和pGGN分开讨论，以避免混合磨玻璃结节中的实性成分使实验结果产生偏倚。
3.总结与展望
能量CT影像组学在精准医疗时代是一个具有巨大发展潜力的新兴领域，能够无创、准确、可靠的预测整个肿瘤体积的生物学行为和异质性。目前基于能量CT的影像组学研究较少，影像组学也是目前研究中的热点和难点，且现阶段的能量CT影像组学研究多集中在对病灶的二维图像分析中，可能会受到病灶内部碘分布的空间异质性及不均一性的影响。
在未来的影像组学研究中，我们应该对整个病灶进行分析，尽可能减少肿瘤内部异质性的影响，并将患者的临床资料和能量CT定量参数以及整个病灶的能量CT的多幅单能量图像、多期相碘基图、Zeff图及ED图等联合纳入影像组学分析中，构建多模态影像组学模型，并结合瘤周影像组学特征，提高研究结果的准确性。
影像组学也有它的局限性，它是基于病灶的图像信息进行分析的人工智能技术，只能分析扫描过程中特定时间点的静态图像，而这些图像可能会受到患者年龄、性别、体重、心功能等因素的影响。而且目前临床工作中影像组学的采集参数存在较大差异，特征尚未标准化，影像组学分析软件多样及各种分析方法的优缺点限制了其可重复性实践，未来需要进一步的大样本、多中心研究及外部验证来提高影像组学分析的可重复性和标准化。
并且能量CT图像序列增大了图像存储需求，在临床实践中如何解决信息存储与传输问题也是一个难题。相信随着能量CT的广泛应用以及影像组学的规范化，未来能量CT与影像组学甚至深度学习相结合，可以更加深入地挖掘医学图像中病灶的特征信息，全面刻画肿瘤的异质性，从而指导临床。
来源：王平，张德文，万兵，等.能量CT影像组学在肺癌侵袭性中的研究[J].放射学实践，2024，39(10):1408-1411.
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