作者：祁婉婉，何奕婷，张慧林等，南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)，南京医科大学基础医学院

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是子宫内膜腺上皮发生恶变的肿瘤，在全世界范围内是女性生殖系统第二大常见的恶性肿瘤。目前观察到的子宫内膜癌发病率最高的是北美，其次是东欧和中欧［1］ 。据2022年国家癌症中心统计，中国女性癌症发病率总体水平显示年均增长2．3%，其中子宫内膜癌年均增长3．5%［2］ 。近年来子宫内膜癌发病率和死亡率在大多数国家呈明显上升趋势，这可能是由于肥胖和人口老龄化等危险因素的增加所致。另外，雌激素过量也是子宫内膜癌进展的重要危险因素，月经初潮早、绝经晚、使用雌激素过量等都可能导致子宫内膜癌的进展。在子宫内膜癌早期阶段，手术治疗是主要治疗手段，并且预后较好。但对于晚期转移或复发的患者，通常需将化疗、激素治疗或免疫治疗等作为术后联合治疗手段［1］ 。

近年来，免疫治疗引起了人们的格外关注，子宫内膜癌的肿瘤免疫微环境(tumor immune microenvironment，TIME)也得到深入研究。2013年美国癌症基因组图谱(the cancer genome atlas，TCGA)提出了子宫内膜癌的四种分子分型，后来研究发现分子分型可用于筛选子宫内膜癌免疫治疗的获益人群，对免疫治疗和预后有重要指导意义［3］ 。因此，研究不同分子分型子宫内膜癌的免疫微环境具有重要意义，其相关研究也逐渐增多。本文将对子宫内膜癌免疫微环境的组成、免疫微环境对子宫内膜癌生物学行为的影响、对预后评估的作用、子宫内膜癌的分子分型、不同分子分型的免疫微环境以及相关免疫治疗等方面的研究进展进行综述。

1子宫内膜癌免疫微环境的细胞组成

子宫内膜癌免疫微环境中的免疫细胞主要包括T淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage，TAM)、髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)、自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)、树突状细胞(dendritic cell，DC)和中性粒细胞等。这些免疫细胞通过分泌细胞因子、趋化因子等与子宫内膜癌肿瘤细胞相互作用，在不同条件下发挥抗肿瘤或促肿瘤的作用。同时，各类免疫细胞之间也会相互影响进而产生免疫促进或免疫抑制的作用。

1．1 T淋巴细胞T淋巴细胞可分为两个亚群:CD8+T细胞和CD4+T细胞。在肿瘤免疫应答方面，CD8+ T细胞中发挥主要作用的是细胞毒性T淋巴细胞，而CD4+T细胞中主要是调节性T细胞发挥免疫作用。

1．1．1 CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CD8+ CTL)CD8+细胞毒性T淋巴细胞(lymphocyte cytotoxic T，CTL)，可通过Fas/Fas L之间的相互作用直接诱导靶细胞凋亡，也可通过分泌细胞溶解介质穿孔素，向靶细胞递送颗粒酶，进而诱导细胞凋亡。研究发现，与癌旁的正常子宫内膜相比，子宫内膜癌中CD8+T细胞数增加。但是，来自肿瘤组织的CD8+ T细胞表达的颗粒酶A(granzyme A，GZMA)、颗粒酶B(granzyme B，GZMB)和PD-1明显低于癌旁的正常子宫内膜组织，对靶细胞的细胞毒性杀伤能力明显降低［4］ 。还有研究发现，在子宫内膜癌中，CD8+T细胞中幼稚CD8+ T细胞和CD8+CTL比例均显著降低，而耗竭性CD8+T细胞比例升高［5］ 。这些研究均提示在子宫内膜癌中，尽管CD8+T细胞总体数增加，但其细胞毒性能力和杀伤效应在肿瘤微环境中受到抑制，其具体机制还待于进一步深入探究。

1．1．2调节性T细胞(Treg)调节性T细胞(regulatory T，Treg)是重要的CD4+T细胞，以表达转录因子Fox P3为特征，在健康机体中，它通过抑制自身免疫反应在预防自身免疫性疾病方面发挥重要作用。在肿瘤中可通过抑制CD8+T细胞的增殖和杀伤效应促进肿瘤的免疫逃逸。研究发现，子宫内膜癌患者外周血中Treg占总CD4+T细胞比例显著高于健康女性，这有利于肿瘤的恶性进展［6］ 。有研究发现，子宫内膜癌细胞可能通过TNF-ICOS与CD4+Treg细胞产生相互作用，从而诱导免疫抑制微环境，这表明阻断TNF-ICOS结合可能是子宫内膜癌的潜在治疗靶点［7］ 。

1．2肿瘤相关巨噬细胞(TAM)肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociated macrophage，TAM)是TIME中最为丰富的免疫细胞，在肿瘤的发生发展过程中起着重要作用。TAM通常被归类于促炎M1型巨噬细胞和抗炎M2型巨噬细胞。M1型巨噬细胞通常产生免疫细胞毒性分子(如ＲOS)、抗肿瘤免疫相关因子(如IL-12和CXCL10)和一些促炎性物质从而发挥抗肿瘤作用。M2型巨噬细胞主要分泌免疫抑制因子(如IL-10、TGF-β)、促血管生成因子(如MMP、VEGF)等，参与肿瘤的免疫抑制、肿瘤生长、侵袭、转移和血管生成等［8］ 。多数研究表明，子宫内膜癌中TAM通常以M2型巨噬细胞为主。研究发现，子宫内膜癌细胞中CSF-1与巨噬细胞CSF-1Ｒ结合，可促进巨噬细胞迁移，并诱导其向M2型巨噬细胞极化［8］ 。

还有研究表明，缺氧条件下子宫内膜癌细胞可通过分泌外泌体miＲNA-21，促进巨噬细胞的M2极化［9］ 。

1．3髓源性抑制细胞(MDSC)髓源性抑制细胞(myeloidderived suppressor cells，MDSC)是由髓样祖细胞和未成熟髓样细胞组成的异质性细胞群，根据其形态、密度和细胞表面标记物，MDSC通常可分为两种主要亚型:多形核MDSC(PMN-MDSC)和单核样MDSC(M-MDSC)。Yokoi等［10］ 发现，粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)诱导的MDSC通过产生PGE2抑制CD8+T细胞活性和增强子宫内膜癌细胞的干性来促进子宫内膜癌的进展及化疗耐药。另外一项针对62例浆液性子宫内膜癌患者的多因素分析显示，丰富的MDSC浸润是一个独立的预后因素，提示患者预后不良。该作者还发现MDSC能以CCL7浓度依赖的方式向肿瘤灶中迁移，从而导致抗肿瘤免疫受到抑制［11］ 。目前MDSC在子宫内膜癌中的作用及机制研究尚浅，有待于深入探究。

1．4自然杀伤(NK)细胞自然杀伤(natural killer，NK)细胞是一类具有与CD8+CTL相似细胞毒性的先天免疫细胞，也是重要的抗肿瘤效应细胞。NK细胞不仅可通过分泌穿孔素等直接对靶细胞进行杀伤，还能通过分泌多种趋化因子、细胞因子等与其他免疫细胞相互作用，激活机体免疫应答。研究发现，NK细胞在子宫内膜癌免疫浸润中的比例低于癌旁正常组织，并且存在于肿瘤微环境中的CD103+NK细胞比CD103-NK细胞表达更多的共抑制分子，如TIGIT和TIM-3。研究发现，微环境中趋化因子(CXCL12、CCL27)和细胞因子(IL-1β、IL-6)等减少导致NK细胞向肿瘤组织内募集和杀伤

能力受到抑制［12］ 。总的来说，子宫内膜癌肿瘤组织中NK细胞数量减少，功能受到抑制，抗肿瘤能力显著降低。2免疫微环境对子宫内膜癌生物学行为的影响免疫微环境中的各种免疫细胞不仅在免疫调节方面发挥促肿瘤或抗肿瘤作用，也可能通过影响肿瘤细胞本身的生物学行为促进或抑制肿瘤发展。

研究发现，CD45ＲO-CD8+T细胞释放的外泌体可通过上调子宫内膜癌中miＲ-765水平，降低PLP2表达，抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭过程，从而抑制子宫内膜癌的发展［13］ 。Kol-ben等［14］ 发现，CD4+CD25+ Treg与子宫内膜癌细胞共培养可直接增强子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，但具体作用机制还待于进一步研究。多数研究表明，TAM可通过直接作用于子宫内膜癌细胞，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。研究发现，M2型TAM分泌的CCL18能通过激活子宫内膜癌中的PI3K/AKT/m TOＲ信号通路，上调KIF5B表达，从而促进上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)，为肿瘤侵袭和转移创造有利条件［15］ 。除发挥免疫抑制作用外，MDSC在子宫内膜癌进展过程中也可通过促进肿瘤内血管生成、增加肿瘤细胞侵袭转移能力等机制促进子宫内膜癌的进展。Sasano等［16］ 发现，MDSC可通过分泌S100A8、S100A9和MMP-9等来创造一个促进肿瘤细胞迁移和促血管生成的转移前生态环境，从而增加宫颈癌和子宫内膜癌细胞的转移潜力。

3免疫微环境对子宫内膜癌预后评估的作用

鉴于各类免疫细胞在TME中发挥不同的促瘤或抑瘤作用，这些细胞的组成和占比与子宫内膜癌的临床病理特征和预后显著相关。因此，相关免疫细胞亚群可作为子宫内膜癌患者的风险预测因子。

研究表明，CD8+T细胞和记忆T细胞数量的升高与子宫内膜癌的良好预后密切相关［17］ 。也有作者发现TIME中Treg的存在与子宫内膜癌较差的预后相关，并且Treg上Fox P3高水平表达与子宫内膜癌的高分级(G3)显著相关［14］ 。此外，临床病理工作中通常使用CD68和CD163作为总TAM和M2型TAM的分子标志。有作者发现，CD163/CD68比值与子宫内膜癌患者的年龄、病理学分级、淋巴结转移和FIGO分期呈显著正相关［18］ 。此外，有作者评估了TCGA数据库中子宫内膜癌队列的免疫细胞谱，发现除了CD8+T细胞，NK细胞的免疫浸润也与子宫内膜癌患者的生存率呈显著正相关［19］ 。综上，分析探究子宫内膜癌中免疫细胞浸润情况对评估患者预后有重要的指导意义和临床价值。

4子宫内膜癌中的分子分型

2013年，TCGA根据子宫内膜癌患者的全基因组测序和拷贝数变异结果，将子宫内膜癌分为以下四种分子分型:DNA聚合酶ε(DNA polymerase epsilon，POLE)突变型、微卫星不稳定型(microsatellite instability-high，MSI-H)、低拷贝数型(copy number low，CN-L)和高拷贝数型(copy number high，CN-H)。随后，有两个研究团队通过免疫组化染色错配修复(mismatch repair，MMＲ)蛋白及p53蛋白，开发了一种低成本、适用于临床的分子分型方法，即ProMisE分子分型和Trans POＲTEC分子分型。基于以上分型，2020年第5版《WHO女性生殖系统肿瘤分类》纳入了以下四种子宫内膜癌分子分型:POLE突变型、错配修复缺陷型(mismatch repairdeficient，MMＲd)、无特定分子特征型(no specific molecularprofile，NSMP)及p53突变型，分别对应于TCGA分型中的POLE突变型、MSI-H型、CN-L和CN-H［20］ 。该分子分型已经多数临床验证，得到了国际妇科肿瘤和病理科学者的一致认可。

根据免疫组化染色检测的四种MMＲ蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)的表达情况，肿瘤可被归类为错配修复完整型(mismatch repair-proficient，MMＲp)和MMＲd型。其中，根据缺失蛋白种类，MMＲd型又分为MutS-d型(MSH2和MSH6缺失)和MutL-d型(MLH1和PMS2缺失)。

5不同分子分型子宫内膜癌的免疫微环境

越来越多的研究表明，不同分子分型的子宫内膜癌可能具有不同的TIME，表现出不同的免疫浸润特征。Talhouk等［21］ 研究表明，POLE突变型和MMＲd型子宫内膜癌具有丰富的肿瘤浸润性CD8+CTL和较高水平的PD-1表达。之前研究表明，CD8+CTL浸润通常提示子宫内膜癌的预后良好，而临床实践中POLE突变型和MMＲd型子宫内膜癌的预后确实比NSMP型和p53突变型有良好的预后。有研究发现，MMＲd型子宫内膜癌不仅富含CD8+CTL，还有较高的CD20+B细胞、较少的M2巨噬细胞及活化的DCs的浸润趋势。而p53突变型的Treg、M2型巨噬细胞、PD-L1+CD68+ 巨噬细胞和CD8+PD-1+ T细胞比例较高，提示该亚型具有较强的免疫抑制微环境。与前面三种分子分型相比，NSMP型子宫内膜癌中CD8+CTL等免疫细胞浸润和免疫检查点分子表达水平均较低，提示缺乏有效的抗肿瘤免疫应答［22］ 。根据以上研究总结，POLE突变型和MMＲd型子宫内膜癌的免疫表型可归纳为免疫应答正常型，p53突变型可被认为是免疫应答抑制，NSMP型则被归纳为免疫浸润缺失表型。因而，在所有亚型中，p53突变型子宫内膜癌的生存率最低。此外，Ma等［23］还发现，MutS-d型和MutL-d型子宫内膜癌具有不同的免疫浸润趋势。与MutS-d型相比，MutL-d型子宫内膜癌肿瘤组织中NK细胞、CD8+CTL浸润减少，总淋巴细胞计数也较低，提示MutL-d型患者具有更差的免疫状态和预后。

随着分子分型在临床的深入影响，子宫内膜癌的诊断和治疗越来越标准化、规范化和个性化。全面了解各分子分型子宫内膜癌的免疫浸润情况，这对判断不同分子分型患者的预后，更精确性、针对性地指导免疫治疗等术后辅助治疗方案具有重要意义。

6基于免疫微环境的免疫疗法在子宫内膜癌中的应用

目前临床上主要的肿瘤免疫治疗方法有免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade，ICBs)、过继细胞转移(adoptive T-cell therapy，ACT)、癌症疫苗等，其中免疫检查点抑制剂在多种肿瘤中取得了不错的疗效，已成为一种相对成熟的免疫疗法［24］ 。目前临床上常见的免疫检查点抑制剂主要包括PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂。此外，还有一些新兴的免疫检查点，如LAG-3、TIM-3等，有望成为成熟的免疫检查点阻断对象治疗子宫内膜癌等肿瘤。

6．1 PD-1/PD-L1 PD-1是一种人类PDCD1基因编码的细胞表面蛋白，主要表达于T细胞表面，肿瘤细胞表面的PDL1可与T细胞表面的PD-1结合，能诱导T细胞耗竭，使其不能分泌穿孔素、IFN-γ等细胞因子，从而失去对肿瘤细胞的杀伤效应。因此，阻断PD-1/PD-L1信号通路能增强T细胞的功能，重塑抗肿瘤免疫微环境。PD-1和PD-L1在子宫内膜癌的表达水平较高，其中PD-1在约60%～65%的子宫内膜癌病例中高表达，PD-L1在25%～70%的子宫内膜癌病例中高表达，在妇科恶性肿瘤中的表达率最高［24］，并且POLE突变和MMＲd型子宫内膜癌具有更高的PD-1/PD-L1表达，对PD-1/PD-L1阻滞剂更为敏感［21］ 。多个临床试验已证明了PD-1/PD-L1阻滞剂在子宫内膜癌中的抗肿瘤功效。目前临床上针对PD-1/PD-L1阻断的治疗药物主要有Pembrolizumab、Nivolumab、Dostarlimab、Durvalumab等，这些药物治疗MMＲd型子宫内膜癌患者的客观缓解率(objective responserate，OＲＲ)分别为49%、25%、42%、47%［25－28］，这表明PD-1/PD-L1阻断剂在部分子宫内膜癌患者治疗中具有较好疗效。此外，还有一些临床试验(NCT03981796、NCT03914612、NCT03603184、NCT04269200)表明标准铂类化疗联合PD-1/PD-L1阻断剂可改善晚期/复发性子宫内膜癌患者的中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)，但是联合化疗组的副作用发生率也略高［29］ 。

6．2 CTLA-4在免疫系统中，抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)上的共刺激分子如CD80和CD86(也称为B7-1和B7-2)与T细胞配体如CD28相互作用，产生后续信号，可激活T细胞活性。而CTLA-4能与CD28竞争B7-1/B7-2，从而抑制后续的共刺激信号，使肿瘤细胞逃避免疫攻击。因此，阻断CTLA-4可增强T细胞的激活以及免疫应答。目前现有的CTLA-4免疫检查点抑制剂的毒副作用较大，很少单独应用，多是与PD-1/PD-L1阻断剂联合应用。Ipilimumab为全人源Ig G1抗CTLA-4单克隆抗体，是2018年获FDA批准的用于治疗MMＲd型癌症的首个靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂［30］ 。Ipilimumab已被研究用于多种类型癌症的治疗，包括肾细胞癌、非小细胞肺癌和前列腺癌等［31－32］ 。最近正在开展一项临床Ⅱ期研究(NCT02982486)，用于评估Ipilimumab和Nivolumab在不可切除/转移性肉瘤或子宫内膜癌伴体细胞MMＲ缺陷患者的联合治疗效果。Tremelimumab是另一种靶向CTLA-4的全人源单克隆抗体，2022年美国和欧盟已批准Tremelimumab联合Ddurvalumab用于治疗不可切除的成人肝细胞癌患者［33］ 。Ｒubinstein等报道一项Ⅱ期临床试验(NCT03015129)的中期分析结果，比较Durvalumab联合Tremelimumab(DT组)与Durvalumab单药(D组)治疗在晚期子宫内膜癌患者中的疗效，发现DT组的疾病控制率明显优于D组。这表明抗CTLA-4抗体联合PD-1/PD-L1阻断剂可增强子宫内膜癌的疗效。

6．3 LAG-3淋巴细胞激活基因-3(lymphocyte activationgene-3，LAG-3，又称CD233)，是一种存在于活化T淋巴细胞、B淋巴细胞、Treg和NK细胞中的共受体，LAG-3通过与MHC-Ⅱ相互作用，阻止MHC分子与T细胞受体结合，从而直接干扰免疫应答中的T细胞信号传导，促进肿瘤免疫逃逸。迄今为止，已有20余种抗LAG-3抗体用于肿瘤免疫治疗的临床试验。Ｒelatlimab是首个商业化开发的抗LAG-3单抗，于2013年进入临床试验，并于2022年3月获得FDA批准，与PD-1抑制剂Nivolumab联合用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤［34］ 。目前尚未有针对子宫内膜癌的抗LAG-3抗体相关临床试验研究。值得注意的是，有研究发现LAG-3可能是对PD-L1/CTLA4抑制剂缺乏反应的微卫星稳定型(MSS)子宫内膜癌患者一个有希望的免疫治疗靶点［35］ 。因此，未来可考虑在子宫内膜癌中进行抗LAG-3抗体的临床试验，特别是针对MSS型子宫内膜癌。

6．4 TIM-3 T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，TIM-3，又称HAVCＲ2)，属于TIM家族，首先在Th1表面被发现，随后在CTL、巨噬细胞、NK细胞和DC表面相继被发现。半凝集素-9(Gal-9)、磷脂酰丝氨酸(Ptdser)等配体与TIM-3结合后，诱导T细胞的耗竭，抑制抗肿瘤免疫功能。研究表明，TIM-3在T细胞上的高表达可能与抗PD-1或抗CTLA-4治疗的适应性耐药有关，阻断TIM-3可增强抗PD-1或抗CTLA-4免疫治疗的抗肿瘤作用［34］ 。Sabatolimab是首个被开发用于实体肿瘤治疗的抗TIM-3单克隆抗体，它通过阻断TIM-3与其配体Gal-9和Ptdser的结合而发挥抗肿瘤作用［36］ 。对于子宫内膜癌，有研究发现TIM-3分别在30．9%的免疫细胞和29．0%的肿瘤细胞中表达，并且在POLE突变和MMＲd型子宫内膜癌中高表达［37］，这提示POLE突变或MMＲd型子宫内膜癌患者可能从针对TIM-3的免疫治疗中获益最多。虽然TIM-3作为治疗子宫内膜癌的分子靶点已显示出其潜在的应用价值，但目前尚没有相关的临床试验研究，因此TIM-3在子宫内膜癌中的临床应用有待进一步探索。

以上研究结果表明，免疫检查点抑制剂作为单一疗法或与其他免疫检查点抑制剂或化疗联合使用，可以为晚期或复发性肿瘤患者提供一条有希望的治疗策略，是治疗晚期子宫内膜癌一个有希望的疗法。此外，仍需加强对免疫检查点抑制相关生物标志物和耐药分子机制的研究，这是免疫治疗领域下一步发展的关键。

7小结与展望

免疫微环境在子宫内膜癌发生发展中发挥着重要作用，免疫微环境中的各免疫细胞群及其分泌因子的变化都可能对子宫内膜癌的进展产生正向或负向的影响。子宫内膜癌肿瘤免疫微环境中的免疫细胞浸润情况可为肿瘤预后评估提供参考和指导。近年来，免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的研究热点，如何逆转肿瘤免疫微环境中的免疫抑制、发掘更多有临床价值的免疫治疗靶点、提高子宫内膜癌免疫治疗疗效将成为未来研究的重要课题之一。随着子宫内膜癌分子分型的探究和临床应用日益深入，基于各分子分型不同的免疫微环境选择免疫治疗方案，将推动子宫内膜癌的免疫治疗朝向更高效化、个体化、精准化的方向发展。

参考文献略。

来源：现代妇产科进展2025年1月第34卷第1期

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