作者：赵宝玲，葛学军，余飞燕，魏继珍，山西医科大学口腔医院

口腔颌面疼痛在临床中十分常见，它常常会由感染、神经损伤以及肿瘤性疾病引起，其治疗困扰着全球数百万人。牙髓损伤、三叉神经痛、偏头痛、颞下颌关节疾病以及面部肿瘤是常见诱发口腔颌面疼痛的疾病。小胶质细胞遍布外周和中枢神经系统，近年来，小胶质细胞在疼痛发生和维持过程中的角色引起了研究者的广泛关注。

因此我们主要探讨在中枢神经系统中起重要作用的小胶质细胞通过活化其表面受体、信号通路、离子通道以及炎症介质、趋化因子等作用与几种常见口腔颌面疼痛（偏头痛、三叉神经痛、牙髓损伤、颞下颌关节疾病和面部肿瘤）的发生、发展以及维持的机制。阐明这些机制可能有助于阻断小胶质细胞激活程序以更好地控制口腔颌面疼痛。

1.口腔颌面疼痛

口腔颌面疼痛在临床治疗中十分常见，它常常会由感染、神经损伤以及肿瘤性疾病引起。其治疗困扰着全球数百万人。颌面部结构包括许多独特的终末器官，例如牙齿、面部皮肤、口内黏膜、颅内脑膜、颞下颌关节（temporomandibular joint,TMJ）等，具有高度分化的解剖和神经支配。

2020年，国际口腔颌面疼痛分类（ICOP）发布，描述了影响颌面部区域的疼痛状况以及诊断标准。包括①牙槽及牙解剖相关组织的疼痛，如牙髓炎等；②疼痛局限于咀嚼肌，伴或不伴功能障碍的疼痛；③疼痛局限于颞下颌关节的疼痛；④影响颅神经的神经性疼痛，如三叉神经痛和舌咽神经痛等；⑤类似原发性头痛的疼痛；⑥特发性疼痛等。

颌面部感觉主要由三叉神经的眼支、上颌支和下颌支支配。大多数三叉神经初级传入的胞体位于三叉神经节，类似于脊髓躯体感觉系统的背根神经节，由背根神经节传入脑干，在这里它们主要终止于三叉神经脑干感觉核复合体，该感觉核复合体由主感觉核和三叉神经脊束核的三个亚核组成，这三个亚核都参与了颌面部的伤害性感受机制。尽管三叉神经系统和脊髓系统中的伤害性传导机制相似，但这两个系统有重要的差异。

基于脊髓疼痛模型小胶质细胞已被广泛研究，但关于口腔颌面疼痛模型的现有文献非常有限且大多数口腔颌面疼痛的病因和发病机制尚未明确解决，口腔颌面疼痛诊断和管理困难并且经常导致患者心理疾病和生活质量下降，治疗的直接费用也给社会带来了巨大的经济负担。因此，明确病因以寻找有效的方法来缓解和治疗口腔颌面疼痛显得尤为重要。

2.小胶质细胞

神经胶质细胞遍布外周和中枢神经系统，其中中枢神经系统中胶质细胞主要包括小胶质细胞、星形神经胶质细胞、以及少突神经胶质细胞。周围神经系统中的胶质细胞包括背根神经节（dorsal root ganglion,DRG）和三叉神经节（trigeminal ganglion,TG）中的卫星胶质细胞（satellite glial cells,SGCs）以及周围神经中的雪旺细胞。

2.1 小胶质细胞来源及分类：

单核吞噬细胞谱系的细胞包括巨噬细胞、小胶质细胞、破骨细胞和髓系树突状细胞。这些细胞类型均来源于血液单核细胞，是造血干细胞分化的产物，大脑中的小胶质细胞属单核吞噬细胞系，它被认为是中枢神经系统发育、稳态和疾病的重要参与者。

在正常健康条件下，小胶质细胞处于休息状态。然而，一旦它们检测到来自神经元的潜在有害信号，它们就会被激活。激活后，小胶质细胞可能呈现不同的表型，表达不同的细胞内和细胞表面标志物，释放不同的因子并执行不同的功能。

根据研究，活化的小胶质细胞可极化为经典活化的小胶质细胞（促炎，M1）或替代活化的小胶质细胞（抗炎，M2）。小胶质细胞向M1表型的极化被认为是经典激活途径，通常伴随着细胞毒性、急性免疫反应和快速炎症，由炎症趋化因子、细胞因子以及活性氧的产生引起。而小胶质细胞向M2表型的极化被称为替代激活途径，该过程被认为对环境稳态的恢复具有重要作用，促使抗炎分子、生长因子、神经营养介质和集落刺激因子1（CSF-1）的释放。

2.2 小胶质细胞特性：

小胶质细胞是大脑的先天免疫细胞，约占细胞群的10%。它们是大脑的主要吞噬细胞，充当中枢神经系统的守卫，被认为是体内用途最广泛的细胞之一，具有在形态和功能上适应不断变化的环境的能力，它的失调会导致神经系统疾病。小胶质细胞现在被认为是中枢神经系统神经和免疫活动之间的重要联系介质。

小胶质细胞释放的细胞因子、趋化因子、ATP受体和离子通道的过度表达等，被证明可以调节脊髓和脊髓上的神经元活动，导致神经元的过度兴奋性。但在口腔颌面疼痛时，小胶质细胞在口腔颌面疼痛中的作用及活化的分子机制需要进一步的研究。

因此我们主要探讨在中枢神经系统中起重要作用的小胶质细胞通过活化其表面受体、信号通路、离子通道以及炎症介质、趋化因子等作用与几种常见口腔颌面疼痛（偏头痛、三叉神经痛、牙髓损伤、颞下颌关节疾病和面部肿瘤）的发生、发展以及维持的机制。在这些情况下，小胶质细胞被激活以及上调和释放有助于口腔颌面疼痛病理生理学的各种炎症介质释放。阐明这些机制可能有助于阻断小胶质细胞激活程序以更好地控制口腔颌面疼痛。

3.小胶质细胞在口腔颌面疼痛中的作用机制

3.1 表面受体：

小胶质细胞在神经性疼痛中的变化研究发现小胶质细胞的改变集中在表面的受体蛋白及释放的生物活性因子的改变，常表达一些模式识别受体，例如嘌呤能受体、toll样受体4（toll-like receptor 4,TLR4）、髓样细胞触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells,TREM2）、Mas相关基因C受体（mas-related G-protein-coupled receptor subtype C,Mrg C）等。这些受体与口腔颌面疼痛发生紧密相关。

（1）嘌呤能受体：嘌呤能受体包括代谢型P2Y12受体（P2Y12 receptors,P2Y12Rs）和离子型P2X4受体（P2X4 receptors,P2X4Rs）,P2Y12受体（P2Y12Rs）参与了小胶质细胞的激活和疼痛的发展，在促进疼痛方面起重要作用。

有研究发现，在舌癌疼痛模型中三叉神经脊髓下核尾部中的P2Y12信号传导导致小胶质细胞的强激活，与三叉神经脊髓下核尾部伤害性神经元的兴奋性增加有关，反映了中枢敏化并导致舌异常性疼痛。代谢型P2Y12受体（P2Y12R）是一种在中枢神经系统小胶质细胞上表达的代谢嘌呤受体，三叉神经尾核中的小胶质细胞P2Y12R通过RhoA/ROCK途径调节三叉神经节中的小胶质细胞活化，在慢性偏头痛的发病机制中起关键作用。

离子型P2X4受体（P2X4Rs）一直被认为是损伤后和疼痛条件RhoA/ROCK下小胶质细胞激活的关键触发因素。具体而言，它们的抑制降低了雄性啮齿类动物中的细胞活化和疼痛，而不是雌性啮齿类动物，这表明驱动疼痛发展的机制中存在性二态性。既往研究表明小胶质细胞P2X4受体（P2X4Rs）在偏头痛的中枢致敏中起关键作用。

最近发现位于神经胶质细胞上的P2X7受体的激活与炎症和神经性疼痛有关，证明P2X7是一种关键分子，髓质背角中活化的小胶质细胞会导致牙髓炎引起的疼痛。P2X7受体在驱动疼痛和炎症过程中起重要作用，表明调节嘌呤能受体活化可能是一种潜在的治疗策略。

（2）Toll样受体4:Toll样受体是一类膜式识别受体，位于巨噬细胞、小胶质细胞、成纤维细胞等细胞表面的跨膜信号蛋白，具有富含亮氨酸的细胞外结构域和胞质信号传导结构域，可以识别病原体，参与固有免疫和适应性免疫的信号传导。TLR4与小胶质细胞的激活和肥大有关，TLR4信号失调可能会导致慢性疾病，阻断TLR4功能已经显示出对疼痛行为的影响，并且也存在性别差异。

最近的研究表明，TLR4可能在三叉神经痛中发挥作用。另有研究发现受损牙髓同侧三叉神经节细胞中的TLR4信号传导，参与牙髓炎的发病机制，此外，TLR4的激活可能参与颞下颌关节滑膜炎患者的炎症反应和疼痛。表明TLR4信号传导可能是口腔颌面疼痛的潜在治疗靶点。

（3）Mas相关基因C受体和髓样细胞触发受体2：此外，还有Mrg C受体和TREM2参与小胶质细胞的激活引起疼痛超敏反应，这些受体都可以为口腔颌面疼痛的新疗法提供治疗策略。

3.2 促炎细胞因子和趋化因子及神经肽物质：

神经损伤部位释放的细胞因子和趋化因子与疼痛的启动有很强的相关性，肿瘤坏死因子-α（Tumour Necrosis Factor alpha,TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin 6,IL-6）、C-C趋化因子配体-2（C-C motif ligand 2,CCL2）、趋化因子fractalkine （C-X3-C motif ligand 1,CX3CR1）、C-C趋化因子配体-1 （C-C motif ligand 1,CCL1）它们是重要的促炎细胞因子和趋化因子,可以提高兴奋性突触传递，起到产生更多疼痛物质和中枢敏化的作用。小胶质细胞通过释放促炎细胞因子和趋化因子来促进神经炎症加强疼痛传导。

这些炎症因子也可与小胶质细胞表面受体结合，激活小胶质细胞，进而增强炎症因子的水平。趋化因子与神经损伤后的外周致敏和中枢致敏有关，当趋化因子与趋化因子受体相结合，可激活相应的信号通路，近期研究证实趋化因子可与脊髓小胶质细胞上趋化因子受体结合，激活下游p38MAPK信号通路，并调控炎症反应参与神经病理性疼痛发生与维持。

CCL1还激活小胶质细胞形态学，促进脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）和IL-6的mRNA水平，并增加小胶质细胞中亚硝酸盐的释放。这些表明CCL1在神经元-神经胶质相互作用中具有介质的作用，这可能有助于神经系统疾病的发展，特别是在神经性疼痛中。其是否在颌面部神经性疼痛中起作用还有待进一步研究。

值得一提的还有NOD样受体3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3）炎症小体在三叉神经痛大鼠的神经变性中起重要作用。它与中枢神经系统炎症的激活有关。神经损伤后，小胶质细胞NLRP3相关炎症小体水平上调。三叉神经核尾部中的NLRP3激活通过介导炎症反应参与小胶质细胞-神经元信号，该过程有助于在慢性偏头痛中观察到中枢敏化。

另外，神经肽物质中降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）与颞下颌关节疾病疼痛相关，关节中CGRP水平升高，刺激与外周和中枢敏化发展有关的蛋白质的神经元和小胶质细胞表达导致疼痛。大量研究发现CGRP与偏头痛紧密相关，同时也存在性别差异，女性偏头痛患者中，反应性更明显，可能是由于CGRP释放增加导致。

小胶质细胞介质如促炎和抗炎细胞因子是强大的神经调节剂，可通过神经元-神经胶质相互作用调节突触传递和疼痛。靶向炎症因子介导的神经元-神经胶质相互作用的策略可能影响治疗口腔颌面疼痛的疗法。

3.3 离子通道：

小胶质细胞表达各种离子通道家族，包括钾、钙、氯化物和钠通道，它们负责调节增殖、迁移和细胞因子分泌等过程，这些通道通过参与炎症和诱导活化小胶质细胞中的促炎细胞因子在小胶质细胞生理过程学中起重要作用。瞬时受体电位（the transient receptor potential,TRP）通道是非选择性阳离子通道，可以通过机械，热和化学刺激激活，并有助于调节细胞内钙浓度，TRP通道活性被认为在炎症反应疼痛中发挥重要作用。

大约60%的小胶质细胞表达TRPV1（transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1）通道，辣椒素受体TRPV1在感觉系统中被广泛认为是疼痛和炎症的关键成分，它的的高表达与促炎细胞因子、牙本质基质蛋白1的表达和NF-κB通路的活化密切相关，这表明TRPV1可能是牙髓炎的生物标志物。

三叉神经节神经元中的TRPV1和TRPV2上调可能在诱导口腔鳞状细胞癌实验模型中观察到的机械异常性疼痛中起重要作用。尽管大部分报道证明小胶质细胞在神经性和炎症性疼痛模型中被激活,但在一个牙龈癌疼痛模型中，发现三叉神经脊髓核尾部的小胶质细胞和星形胶质细胞未被激活，而是卫星细胞的激活参与维持机械性异常性疼痛，这可能为口腔癌疼痛的治疗提供新思路。因此，调节TRP通道活化与小胶质细胞的激活对于治疗口腔颌面疼痛的治疗有一定的意义。

3.4 通路

（1）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和核因子κB（NF-κB）通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是参与细胞内转导级联反应的最重要分子之一，导致神经元兴奋性变化。p38的激活诱导小胶质细胞中TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子合成，造成疼痛的维持和中枢敏化。NF-κB是一种调控多种细胞因子的核转录因子，在调节免疫系统发育和稳态，以及协调炎症反应中起关键作用。

有证据表明，神经损伤后NF-κB的激活与三叉神经痛的产生有关。早期阻断p-p38 MAPK和晚期阻断p-NF-κB可能是治疗三叉神经痛的潜在治疗策略。脊髓小胶质细胞信号通路抑制剂，如米诺环素和p38抑制剂，主要通过睾酮依赖机制减轻雄性小鼠的神经病理性疼痛，而对雌性小鼠影响较小。然而，在以三叉神经传导为主导的口腔颌面疼痛中，小胶质细胞在性别二态性中的作用仍然是一个待解决的问题。

（2）BDNF/TrKB信号通路：当存在持续的炎症刺激时，细胞外ATP与P2X4R结合激活小胶质细胞，通过NMDA的亚单位NR1受体磷酸化释放脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）与酪氨酸激酶受体B（tropomyosin receptor kinase B,TrKB）结合激活BDNF/TrKB信号通路提高兴奋性氨基酸转运蛋白3（the excitatory amino acid transporter 3,EAAT3）的表达，并释放多种趋化因子和细胞因子，作用于中枢敏化的发展。

BDNF-Trkb信号传导与痛觉敏化和小胶质细胞活化相关，小胶质细胞激活可促进偏头痛。有研究数据表明，舌感觉传入的TrkB活性部分受到口腔细胞癌衍生的BDNF局部释放的控制，从而导致口腔癌性疼痛，这项新发现，也是BDNF信号传导在口腔癌疼痛中的外围作用的首次证明。

（3）JAK激酶信号转导和转录激活因子信号STAT3转导通路：在周围神经中，JAK/STAT3信号通路能在疼痛信息的传递和调节过程发挥重要作用，参与对神经损伤的局部反应和轴突再生，该通路也与口腔癌性疼痛紧密相关。

4.总结与展望

小胶质细胞通过各种方式参与口腔颌面疼痛的发生发展过程，包括活化小胶质细胞膜上受体或促进炎症因子释放、激活胞内信号通路以及离子通道。关键是这些机制并不是简单独立存在也不是并行关系，而是存在各种神经串扰。星形胶质细胞影响小胶质细胞激活状态，并调节小胶质细胞的迁移和吞噬，小胶质细胞调节星形胶质细胞的固有免疫功能。另外，卫星胶质细胞与星形胶质细胞两者都表达相同的神经胶质标志物GFAP和谷氨酰胺合成酶，并且在神经受到损害后都形成间隙连接蛋白43（connexin 43,Cx43）等。提示胶质细胞间存在神经串扰，可能会导致口腔颌面疼痛的发生。

此外，胶质细胞激活并不总是坏事，活化的胶质细胞还释放抗炎介质和神经保护因子，对神经再生、修复和疼痛的解决非常重要，并且这些介质反过来会继续与神经胶质细胞上的结构相作用，进而将急性疼痛转变为慢性疼痛。仅研究神经元机制是不够的，更需要研究非神经元机制，如胶质细胞机制、胶质细胞-胶质细胞相互作用和神经元-胶质细胞相互作用，以便于更广泛地了解口腔颌面疼痛的病理生理学，为研究出新的治疗方法提供基础。

值得一提的是已经发现在牙髓损伤、神经性疼痛、颞下颌关节痛和偏头痛中存在性别差异，因此小胶质细胞的性别二态性仍然值得关注。

来源：赵宝玲,葛学军,余飞燕,等.小胶质细胞在口腔颌面疼痛发病机制中的研究进展[J].现代口腔医学杂志,2024,38(05):360-364.

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