作者：韩乐，张雨，邱嘉欣，赣南医科大学第一临床医学院；谢海玉，赣南医科大学第一附属医院麻醉手术中心

静脉注射肌肉松弛剂可保护患者的声带免受损伤，确保手术过程患者静止不动以及通过抑制自主或反射性骨骼肌运动来提供适当的手术条件，但术后肌松残余是目前应用肌松药最大的问题。肌松药物的残余效应可能导致一系列的临床表现，包括上呼吸道阻塞、再次插管、肺不张、肺炎等肺部并发症，以及使患者在麻醉后监测治疗室（Postanesthesia care unit， PACU）的停留时间延长，这些并发症使患者感到不适。本文对气管插管全身麻醉过程中肌松拮抗剂的最新临床应用进行了综述，以期为全身麻醉患者的肌松管理和术后拮抗提供参考。

1.肌松残余的概念及其危害

术后肌松残余（Post operative residual neuromuscular block，PRNB）是指进行气管插管全身麻醉时使用神经肌肉阻滞剂的患者，在手术结束拔除气管导管后，仍然存在残余的神经肌肉阻滞效应。四个成串刺激比值（Train of four stimulation ratio，TOFr）＜0.9是判断PRNB的金标准，即TOFr＜0.9表示肌松药物的效应仍然存在。

研究表明，肌松残余是PACU内常见的并发症，大约40%的患者出现TOFr＜0.9。临床研究发现，肌松作用未完全恢复与术后某些不良事件有着密切关系，包括苏醒时间延迟、低氧血症、肺不张、肺炎和呼吸衰竭等。为了降低PRNB发生率，麻醉医师采取一系列措施，包括使用中短效肌松药、优化术中肌松管理、在手术结束时使用肌松拮抗剂以及在围术期进行肌松监测。在这些措施中，术后使用药物拮抗肌松效应是目前处理肌松残余最主要的一种方法。

2.肌松拮抗药物的选择

2.1　新斯的明

新斯的明是一种竞争性胆碱酯酶抑制剂，其主要作用是通过抑制乙酰胆碱酯酶增加神经肌肉接头处的乙酰胆碱浓度，从而竞争性拮抗非去极化肌松药残留效应。在临床上，新斯的明常被用于拮抗顺苯磺酸阿曲库铵和罗库溴铵等非去极化肌松药物。在使用新斯的明的同时，常会联合使用阿托品或格隆溴酸，主要是为了预防毒蕈碱型乙酰胆碱受体（Acetylcholine receptors，AChR）引起的不良反应（如心动过缓、支气管收缩、术后恶心和呕吐等）。但这样也可能会使交感神经活动增加而导致QTc间期延长及出现一些抗胆碱不良反应（如口干、心动过速和尿潴留等）。

在2017年《肌肉松弛药合理应用的专家共识》中建议新斯的明的给药时机是在给予中时效肌松药后30 min以上、长时效肌松药1 h以上、四个成串刺激（Train of fourstimulation，TOF）计数≥2或开始有自主呼吸时，推荐剂量为0.04～0.07 mg·kg-1，最大剂量5 mg。在给予最大剂量新斯的明后再追加可能导致AChR脱敏进而造成肌肉松弛，甚至触发胆碱能危象（如睫状肌痉挛、心律失常和冠状动脉痉挛等）。

新斯的明难以逆转深度肌肉松弛，其导致的不完全逆转也易出现低氧血症和上呼吸道阻塞等并发症。因此，新斯的明的使用需注意给药时机，选择合适剂量。在无任何神经肌肉恢复迹象的情况下，不建议使用新斯的明逆转深度阻滞以减少肌松残余的发生。

2.2　舒更葡糖钠

舒更葡糖钠能迅速、完全拮抗氨基甾类肌松药，表现出对罗库溴铵高度亲和力。舒更葡糖钠是一种修饰后的γ-环糊精，通过与血浆中的游离型甾体类神经肌肉阻滞剂以1∶1的比例发生螯合作用，形成非常紧密的化合物并在８ h内通过肾脏代谢，随尿液排出体外，这种作用机制使神经肌肉接点周围的神经肌肉阻滞剂浓度下降，同时诱导神经肌肉阻滞药物重新分配到血浆与舒更葡糖钠结合，从而达到逆转深层神经肌肉阻滞的效果。

HRISTOVSKA A M等发现舒更葡糖钠相较于新斯的明，能够更迅速地逆转神经肌肉阻滞。仇蕾等对263例接受胸腔镜肺切除患者的术后肺部并发症（Post operative pulmonary complications，PPCs）及术后恢复情况进行观察，结果发现，与新斯的明相比，舒更葡糖钠不仅可快速拮抗残余肌松，缩短肌松恢复时间、术后拔管时间和PACU停留时间，还可降低PPCs和PRNB发生率，降低术后疼痛评分，促进患者术后快速康复。

MURPHY G S等进行的一项非随机对照试验，比较了舒更葡糖钠和新斯的明在逆转胸外科手术后罗库溴铵诱导神经肌肉阻滞的作用，发现新斯的明组在气管拔管时和进入PACU 时发生肌松残余（定义为TOF＜0.9）的患者百分比均显著高于舒更葡糖钠组，且与舒更葡糖钠组相比，新斯的明组肌肉无力症状发生率更高。由此可知对于接受单肺通气的胸外科手术患者使用舒更葡糖钠逆转肌松预后更佳。

据报道，舒更葡糖钠的不良反应包括过敏反应、心脏骤停、心动过缓、支气管痉挛和喉痉挛，主要累及免疫系统、心血管系统及呼吸系统，其不良反应发生时间主要集中在舒更葡糖钠给药后的10 min 以内，且不良反应的发生无明显性别和年龄倾向，目前关于舒更葡糖钠引起过敏反应和心动过缓的机制尚不确切。研究显示，舒更葡糖钠的过敏反应发生率高于新斯的明，约为1/5 000，在仅评估过敏反应的发生率时，新斯的明可能比舒更葡糖钠更安全。

MIN K C等研究中观察到在清醒、未麻醉的健康受试者接受舒更葡糖钠给药后过敏反应发生率为1/199（或3.3%），且使用不同剂量舒更葡糖钠（4 mg·kg-1或16 mg·kg-1）的患者过敏反应发生率无明显差异。一项回顾性分析发现，在16 480例患者手术中使用舒更葡糖钠，在给药和离开手术室时，心动过缓、过敏反应、支气管痉挛和心搏骤停的复合结局发生率为3.4%，最常见的不良反应是心动过缓，发生率为2.4%。

2.3　新型肌松拮抗药

2.3.1　奥美克松钠

奥美克松钠是通过在舒更葡糖钠分子带负电荷尾部的羧酸α-碳上添加L-乙酰半胱氨酸的一种新型γ-环糊精衍生物，与舒更葡糖钠相比，这种结构变化降低了奥美克松钠引起过敏反应的可能性。奥美克松钠逆转罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞机制与舒更葡糖钠相似，通过亲脂内腔和带负电荷的手性侧链选择性地与血液中游离的甾类肌松药（罗库溴铵或维库溴铵）形成无活性紧密包裹的复合物，血液中游离甾类肌松药分子浓度瞬间降低，使处于动态平衡体系中的游离甾类肌松药分子迅速由组织向血液再分布，形成的包合物快速经肾脏排出，以拮抗神经肌肉阻滞作用。

在一项评价用奥美克松钠或舒更葡糖钠逆转罗库溴铵诱导的深层神经肌肉阻滞的有效性和安全性的随机临床研究中发现，肌松深度在强直刺激后计数为1～2时，奥美克松钠快速逆转肌松的效果与舒更葡糖钠相似，且与舒更葡糖钠相比，奥美克松钠的常见药物相关不良事件的发生率更低。另一项310 例患者的多中心试验中发现，在T2 再现时（T2再现定义为连续3次TOF计数为2），用奥美克松钠(4 mg·kg-1)逆转罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞非劣效于舒更葡糖钠（2 mg·kg-1），且奥美克松钠的药物不良反应（过敏反应、再箭毒化、心率减慢和喉痉挛）发生率低于舒更葡糖钠（P＜0.047），在总体风险-获益方面奥美克松钠较舒更葡糖钠可能具有潜在优势。

2.3.2　L-半胱氨酸

更他氯铵（Gantacurium）是一种起效快、安全范围广的超短效苄异喹啉类神经肌肉阻滞剂，是一种不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐。CW002 是一种新型中效苄异喹啉类神经肌肉阻滞剂，分子结构与Gantacurium相似，唯一的区别是CW002在延胡索酸盐的双键处缺少氯。L-半胱氨酸作为Gantacurium和CW002的肌松拮抗剂，通过作用于Gantacurium 和CW002 结构中的氯离子，与半胱氨酸形成一个杂环，由于杂环不能再与神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体相互作用，从而消除Gantacurium 和CW002 诱导的神经肌肉阻滞。

L-半胱氨酸是人体中本身存在的一种非必需氨基酸，但其安全性和有效性有待确定。SUNAGA H等在犬中检测了外源性L-半胱氨酸逆转CW002的剂量-反应关系和潜在的不良反应，结果发现，快速逆转CW002诱导的犬神经肌肉阻滞的L-半胱氨酸最佳剂量约为50 mg·kg-1，未伴随明显血流动力学效应波动；接受单次200 mg·kg-1剂量L-半胱氨酸的犬未表现出明显的器官毒性。但这些临床前数据目前尚未在人类中得到证实。

2.3.3　Calabadion

Calabadion 是一种新型肌松拮抗剂，有2种分子即Calabadion 1和Calabadion 2，它们都是葫芦脲结构，可同时与甾体类（如罗库溴铵）和苄异喹啉类（如顺阿曲库铵）等肌松药高效结合，迅速逆转肌松作用。HOFFMANN U等评估Calabadion 1是否能逆转苄基异喹啉和甾体神经肌肉阻断剂的作用发现，Calabadion1组明显缩短恢复自主呼吸和TOF恢复至0.9的时间，Calabadion 1不影响心率、平均动脉血压、pH值、二氧化碳压力和氧含量，超过90%静脉注射的Calabadion 1在1 h内出现在尿液中。

以上研究表明，Calabadion 1可更快逆转罗库溴铵和顺阿曲库铵诱导的神经肌肉阻滞，且对呼吸、循环影响小。Calabadion 2对顺阿曲库铵的亲和力是Calabadion 1的5倍，且Calabadion 2逆转顺阿曲库铵诱导的神经肌肉阻滞所需剂量也比Calabadion 1更低。

HAERTER F等研究发现，Calabadion 2可剂量依赖性迅速逆转所有肌松效应，与舒更葡糖钠相比，无论在体内或体外，Calabadion 2与罗库溴铵均具有更高结合亲和力，约是舒更葡糖钠的89倍，且Calabadion 2在体内消除完全，从尿液排出，不影响血压和心率。Calabadion的临床应用可能还需要进一步研究，国内目前未见此药的相关文献报道。

3. 小结与展望

肌松残余是临床气管插管全身麻醉中较为常见的并发症之一，也是麻醉医师应密切关注的临床现象。新斯的明作为抗胆碱酯酶类药物，虽然在使用时须注意它的封顶效应和拮抗时机，但其合理使用可降低肌松残余的发生率。舒更葡糖钠可以用来迅速逆转氨基甾类肌肉药物的效应，减少手术结束后的肌松时间。与抗胆碱酯酶类药物相比，舒更葡糖钠的使用通常不会引起心血管、消化系统和呼吸系统等方面的不良反应。

与舒更葡糖钠相比，奥美克松钠不良反应更少，为拮抗甾类肌松药提供了一个安全有效的新选择。半胱氨酸是体内本身存在的非必需氨基酸，使用半胱氨酸进行逆转，起效快，安全性高，但只对新型苄异喹啉类有效，对于老式药品诸如顺阿曲库铵、阿曲库铵无作用。Calabadion 1和Calabadion 2在用于临床之前，可能还须进一步研究。在临床工作中，麻醉医师应提高对术后肌松残余的认识，个体化用药、合理使用拮抗剂可降低术后肌松残余发生风险，提高患者手术的安全性和术后恢复质量。

来源：韩乐,张雨,邱嘉欣,等.全身麻醉中肌肉松弛拮抗剂应用的研究进展[J].赣南医科大学学报,2024,44(11):1176-1180.