作者：黄洁，王佐林，同济大学附属口腔医院口腔种植科

随着高通量测序数据的出现和生物信息学技术的进步，研究人员发现人类基因组编码了数以万计的小RNA 和长RNA，这些RNA 不具备编码蛋白质的功能，因此被称为非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA），其中长度大于等于200 nt 者被称为长链非编码RNA（lncRNA）。

越来越多的研究证实，lncRNA 在多种生物学过程中发挥着重要作用。小核仁RNA 宿主基因（SNHG）是lncRNA 中新发现的一类大型非编码基因家族，它们来自于小核仁RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）的宿主基因。大多数情况下，snoRNA 来自于宿主基因的内含子。当宿主基因的转录产物包括多个外显子及内含子、长度大于200 nt，且不具备编码蛋白质的功能时，这些RNA 被归类为lncRNA，即SNHG 家族基因。

根据文献报道，SNHG 发挥功能的方式主要有以下几种：细胞核内的SNHG 可以与甲基转移酶相互作用影响DNA 甲基化，也可以与转录因子相互作用调节基因转录；当SNHG 被运输到细胞质时，它可以直接与信使RNA（messenger RNA，mRNA）作用抑制mRNA 翻译，也可以通过竞争性内源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）机制与微RNA（microRNA，miRNA）结合，间接上调miRNA 的靶基因；此外，SNHG 还可以通过抑制蛋白质泛素化来稳定蛋白质。

目前，SNHG 家族已有22 个成员（SNHG1 至SNHG22）被证实可参与调节多种癌症的增殖、凋亡、侵袭和迁移。随着研究的深入，SNHG 家族中的部分成员也被发现与骨再生和骨代谢密切相关。因此，本文旨在综述lncRNA SNHG 家族基因在间充质干细胞成骨过程中的调控作用，为治疗骨代谢疾病提供新的治疗思路。

1.　lncRNA 调控间充质干细胞成骨的主要作用机制

近年来，不少lncRNA 已被证实可影响间充质干细胞成骨分化，其常见机制有以下几种。

1.1　通过ceRNA 机制调节成骨

ceRNA 是指竞争性内源性RNA 假说，即具有相同miRNA 反应元件（miRNA response elements，MRE）的RNA 可以竞争性结合miRNA，从而阻止miRNA 与其靶位点（mRNA）的结合。比如在骨质疏松患者的骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs）中，lncRNA MALAT1 与miR-143 结合，竞争性抑制miR-143 与成骨分化重要转录因子Osx结合，促进了BMSCs的成骨分化。Ye 等的研究鉴定了lncRNA HHAS1，并提出了IRF2/HHAS1/miR-204-5p/RUNX2 轴在BMSCs 成骨调节中的作用。

1.2　与RNA 结合蛋白（RNA binding protein，RBP）结合以调节成骨相关基因的表达

RBP 与lncRNA 的识别和相互作用主要由特定的RNA 结合结构域（RNA binding domain，RBD）介导，即RBP 直接与RNA 结合的区域称为RBD。RBD 具有独特的特征结构，按照其功能和结构分为异源核RNA k-同源基序（k homology motif，KH）、RNA 识别基序（RNA recognition motif，RRM）、锌指蛋白结合域（zinc finger domain）和DEAD 基序（DEAD motif）等。RBP 通常包含1 个或1 个以上的RBD，可与RNA 结合形成核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）复合物，具有调节RNA 的功能和作用。比如在牙周膜干细胞（periodontal ligamentstem cells，PDLSCs）的成骨分化中，lncRNA TUG1通过与Lin28A 蛋白结合，可以促进PDLSCs 成骨分化的潜力。

类似的，Tang 等的研究结果表明，lncRNA-OG 与异质核核糖核蛋白K（heterogeneousnuclear ribonucleoprotein K，hnRNPK）蛋白结合，能够激活骨形态发生蛋白信号通路，促进BMSCs 成骨分化。Jin 等的研究结果表明，在人脂肪来源的间充质干细胞中，lncRNA MIR31HG 直接与IκBα结合，能够促进IκBα磷酸化和NF-κB 活化，抑制脂肪来源的间充质干细胞的成骨分化。此外，p65 亚基与lncRNA MIR31HG 启动子结合可促进lncRNA MIR31HG 表达。

1.3　与染色质修饰复合物的核心成分相互作用并结合以调节成骨相关基因的启动子

Zeste 同系物2 的增强剂（enhancer of zestehomologue 2，EZH2）是多梳抑制复合物2（polycombrepressive complex 2，PRC2）的核心成分，可以使靶基因启动子中组蛋白3 的赖氨酸27 三甲基化（trimethylate histone H3 lysine 27 trimethylation，H3K27me3）以沉默基因表达。在骨关节炎中，lncRNA MEG3 与EZH2 直接结合，催化滑膜来源的间充质干细胞（synovium-derived mesenchymal stem cells，SMSCs）中TRIB2 启动子的H3K27me3，抑制TRIB2 表达，从而抑制软骨分化。

2.　SNHG 家族基因参与调控间充质干细胞成骨

2.1　SNHG1

SNHG1 位于11q12.3，具有11 个外显子。Jiang等的研究表明，SNHG1 在OVX 骨质疏松小鼠的骨组织中上调，并通过泛素连接酶Nedd4 调节p38MAPK 通路从而抑制小鼠BMSCs 的成骨分化。

同样地，在Yu 等对OVX 骨质疏松小鼠的研究中，转录因子SP1 可促进SNHG1 转录，SNHG1 通过ceRNA 机制与miR-181c-5p 结合，上调miR-181c-5p 的靶基因Wnt 信号抑制剂SFRP1，从而抑制Wnt/β-catenin 信号通路，抑制BMSCs 成骨分化和血管生成，促进破骨细胞形成。在对人PDLSCs 成骨分化的研究中，Li 等的研究结果表明，SNHG1能够通过直接与PRC2 的核心成分EZH2 结合进EZH2 结合至靶基因Klf2 启动子，使Klf2 启动子H3K27me3 以沉默基因表达，从而抑制人PDLSCs的成骨分化。

2.2　SNHG5

SNHG5 位于6q14.3，有6 个外显子。SNHG5 具有促进成骨的功能。在人BMSCs 中，SNHG5 竞争性结合miR-582-5p，促进靶基因RUNX3 的表达，同时，RUNX3 又可以促进SNHG5 的转录激活，形成SNHG5/miR-582-5p/RUNX3 的正反馈通路，促进hBMSCs 成骨分化，在骨质疏松疾病中发挥作用。

2.3　SNHG7

SNHG7 位于9q34.3，有5 个外显子。在人BMSCs的体外培养中过表达SNHG7 可以显著促进人BMSCs 的增殖。Chen 等观察到SNHG7 在人股骨颈骨折组织中下调，实验结果表明SNHG7 竞争性结合miR-9，能够提高靶基因TGFBR2 表达水平，激活下游基因转录，促进股骨颈骨折的骨修复。

2.4　SNHG8

SNHG8 位于4q26，有3 个外显子。已有文献表明，机械应力在骨重塑中起重要作用，但是现有关于lncRNA 在机械力传导与骨形成之间作用的研究较少。Zhang 等在体外对人PDLSCs 进行机械刺激后，观察到SNHG8 在人PDLSCs 成骨分化过程中的表达逐渐降低，且下调SNHG8 可以在体外促进人PDLSCs 成骨分化，裸鼠背部皮下植入低表达SNHG8的人PDLSCs，在异位成骨过程中也表现出较好的骨形成能力。其机制是机械力引起SNHG8 下调，导致负调控成骨分化的EZH2下调，促进骨形成。

2.5　SNHG16

SNHG16位于17q25.1，有4个外显子。Asila等的研究结果表明，SNHG16 通过调节miR-485-5p/BMP7 轴，促进人BMSCs 的成骨分化，并有望成为骨质疏松的前瞻性治疗靶点。综上所述，不同类型的SNHG 可以通过多种途径参与调控间充质干细胞成骨过程，未来可能成为促进骨再生的新靶点。随着研究的深入，预计会鉴定出更多参与调控骨重建的SNHG 分子，并对它们的表达调控机制有更全面的认识。

来源：黄洁,王佐林.小核仁RNA宿主基因在间充质干细胞成骨分化中作用机制的研究进展[J].口腔颌面外科杂志,2024,34(04):306-309.

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