作者：周斌，刘军，徐笑笑，张腾宇，吴婷，吴祥，宁波大学附属第一医院麻醉科；李顺，浙江省人民医院疼痛科

随着高通量测序技术的发展，尽管非编码蛋白的基因在人类基因组中占比小于2%，但大多数非编码蛋白的基因仍可转录为RNA，即非编码RNA，其中长度大于200个核苷酸的非编码RNA称为长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）。随着对lnc RNA研究的深入，发现其可在表观遗传、转录和转录后水平调控基因表达，在大脑发育、神经元功能、神经发生的维持和分化等方面具有重要功能。

神经退行性疾病是一组由大脑和脊髓中神经元功能或细胞丧失引起的神经系统疾病，临床表现为认知功能下降、运动功能丧失以及痴呆等症状。神经退行性疾病早期的病理变化可导致lnc RNA表达异常，而lnc RNA可能通过调控相关mi RNA的表达调控疾病的发生和发展。本文简要综述lnc RNA调控基因的表达机制、lnc RNA在神经退行性疾病中的作用以及lnc RNA对术后认知功能障碍的调控。

1. lnc RNA的分类与功能

lnc RNA是指长度大于200个核苷酸的非编码RNA，在结构上部分与m RNA相似，但没有开放阅读框。目前，根据lnc RNA在基因组中的位置，可将其大致分为五类：正义lnc RNA、反义lnc RNA、基因内lnc RNA、基因间lnc RNA和双向lnc RNA。因此，lnc RNA的多样性决定了lnc RNA具有多种生物学功能。大量研究表明，lnc RNA可从表观遗传水平、转录水平和转录后水平调控基因表达。

研究表明，表观遗传机制已经成为记忆形成过程的关键组成部分，并且与许多认知障碍疾病的病因有关，特别是组蛋白甲基化通路与认知障碍密切相关。lnc RNA还可以通过多种方式调节基因转录。主要有三种方式：（1）lnc RNA可以作为增强子或通过与具有增强子活性的蛋白复合物结合促进转录；（2）DNA结合蛋白和RNA聚合酶分别通过新生的lnc RNA顺式或解离的lnc RNA反式聚集到同一个基因中；（3）lnc RNA可以通过抑制与转录调节因子的结合及通过活性位点闭塞或变构作用来抑制转录调节因子的活性。

转录后水平的基因调控是指对转录产物的一系列过程和修饰，主要是对转录产物稳定性的调控，包括m RNA修饰和m RNA剪接。lnc RNA介导的基因转录后调控主要是通过其序列与靶m RNA序列互补共轭，形成RNA二聚体，占据m RNA分子上转录相关因子的活性位点，从而调控m RNA裂解、剪接、翻译和降解。

2. lnc RNA在神经退行性疾病中的作用

尽管目前仅发现少数lnc RNA在神经系统中发挥了确切的功能性作用，但已有研究表明lnc RNA在中枢神经系统发育的特定阶段或特定脑区有不同程度的表达。因此，lnc RNA可能参与调控神经退行性疾病的形成过程。

2.1 lnc RNA与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）

AD是一种典型的进行性和破坏性神经退行性疾病。主要表现为进行性记忆障碍、认知障碍和语言障碍。AD的发病机制尚不明确，主要与Aβ异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经递质及神经炎症有关。Aβ是老年斑的主要成分，共存于淀粉样蛋白斑块中，具有神经毒性，破坏多种神经递质系统，从而加重AD的病程。

Aβ是通过β-淀粉样蛋白裂解酶1（β-site APP cleaving enzyme-1,BACE1）对Aβ前体蛋白进行蛋白水解裂解而产生的。lnc RNA BACE1-AS是由BACE1基因反义链转录的lnc RNA，可在m RNA和蛋白水平调控BACE1的表达，并可与BACE1m RNA结合形成双链复合物，增加Aβ的沉积。

研究发现，AD患者血浆中BACE1水平升高，且具有较高的特异性，并且血浆BACE1-AS水平与年龄呈正相关，衰老会导致血浆BACE1-AS水平升高，提示BACE1可能是预测AD的潜在生物标志物。Sortilin相关受体1（Sortilin-related receptor 1,SORL1）是一种跨膜神经元分类蛋白，在中枢神经系统和周围神经系统的神经元中均有表达。

研究发现，SORL1在AD患者脑脊液中的表达水平降低，而SORL1的下调会促进淀粉样蛋白的形成，并显著增加AD的发病风险。51A是一种从SORL1基因反义链转录的lnc RNA。实时定量反转录聚合酶链反应检测发现，AD患者血浆中lnc RNA 51A水平明显升高，可能是通过降低SORL1水平增强淀粉样蛋白的形成过程，表明血浆lnc RNA 51A水平可反映AD患者认知功能损害的程度。

脑胞质RNA1（brain cytoplasmic RNA 1,BCYRN1）又名BC200，也是一种lnc RNA。BC200由RNA聚合酶Ⅲ转录后在成人神经系统中表达，选择性地定位于神经元突触中，调节突触后膜蛋白的合成。BC200在AD患者大脑中位于核周围而非突触末端。因此，它失去了调节突触后膜周围蛋白质的功能。

在正常老年人的前额叶皮质中，BC200表达显著下调，但在AD患者脑组织中含量显著升高。BC200的过度表达和错误的空间位置可能会过度抑制胞浆蛋白的合成，从而加重AD的病理变化。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）是一种在大脑中合成并在中枢神经系统中表达的蛋白质，它可以防止神经元的功能丧失和死亡，改善神经元的病理状态，调节受损神经元的再生和分化。

lnc RNA BDNF-AS是BDNF的反义lnc RNA，抑制lnc RNA BDNF-AS可提高BDNF蛋白水平，促进体外和体内神经元的生长、分化、存活和增殖。因此，抑制BDNF-AS是特异性提高体内BDNF水平的良好策略，在治疗AD方面可能具有广阔的前景。lnc RNA 17A是位于人G蛋白偶联受体51（G-protein-coupled receptor 51,GPR51）上的一种新的lnc RNA，其功能是控制GPR51的选择性剪接，具有调控RNA polⅡ转录蛋白编码基因的功能，在AD患者脑组织中高表达，主要通过介导GABA信号通路参与AD发生发展。

因此，BACE1-AS、lnc RNA 51A、BC200、BDNF-AS和lnc RNA 17A等lnc RNA在AD发生发展中发挥不同作用，部分特异的lnc RNA可能是早期AD的潜在生物标志物和治疗靶点。

2.2 lnc RNA与帕金森病（Parkinson's disease,PD）

PD是一种常见的老年神经退行性疾病，以多巴胺能神经元变性和多巴胺分泌减少为特征，导致锥体外系反应。线粒体动态平衡的维持在PD进展过程中起着重要作用。遗传学研究表明，Parkin、PINK1、PD家族相关基因（如DJ-1和LRRK2）与线粒体功能密切相关。

非编码反义PTEN诱导的假定激酶1（noncoding antisense PTEN-induced putative kinase 1,na PINK1）是从PINK1基因的反义链转录而来的一个lnc RNA，它可以稳定PINK1可变转录物sv PINK1的表达。沉默na PINK1会导致神经元sv PINK1的减少，表明可以通过调节PINK1位点来改善PD。泛素羧基末端水解酶L1 （ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1,UCHL1）是一种神经元限制性蛋白，在神经元中选择性表达。lnc RNA UCHL1-AS是一种与小鼠UCHL1反义转录的lnc RNA,UCHL1-AS在转录后水平促进UCHL1的蛋白质合成，进而调节PD的进展。

2.3 lnc RNA与亨廷顿病（Huntington's disease,HD）

HD是一种常染色体显性神经退行性疾病，以舞蹈、运动障碍、认知障碍和行为障碍为特征。HD的病理机制涉及广泛的基因调控网络，其致病基因Huntingtin基因（HTT）的外显子1含有CAG重复序列，编码多聚谷氨酰胺。基因编码区内CAG过度重复扩增导致多聚谷氨酰胺链在蛋白质中延伸，从而导致疾病损伤。

lnc RNA HTTAS转录自HTT的反义链，它有两种类型的转录本：HTTAS-v1和HTTAS-v2。细胞水平验证结果表明，HTTAS-v1的表达显著提高了HTT的转录水平，而HTTAS-v1被si RNA破坏后转录水平显著提高。

核富集转录本1 （nuclear paraspeckle assembly transcript 1,NEAT1）是一种特征明确的lnc RNA，由两个重叠的异构转录本组成：NEAT1＿1 （3.7 kb）和NEAT1＿2（23 kb）。lnc RNA NEAT1在HD患者样本、小鼠模型和细胞模型中表达上调。研究发现，NEAT1短异构体的过表达减少了氧化应激导致的细胞死亡。NEAT1在其他神经退行性疾病（包括AD和PD）发展过程中具有保护性和有害性双重功能。

2.4 lnc RNA与术后认知功能障碍（postoperativecognitive dysfunction,POCD）

POCD是麻醉手术后常见的并发症，临床表现为注意力、记忆力、专注力或学习能力的急性或持续性缺陷或障碍。研究表明，POCD会增加患痴呆症和死亡率的风险，但POCD既没有金标准的分子诊断，也缺乏有效的治疗方法。研究发现，lnc RNA NONMMUT055714通过调控mi R-7684-5p在POCD发病过程中具有重要作用，证实了lnc RNA NONMMUT055714在POCD小鼠模型表达减少，过表达该lnc RNA可预防POCD的

3. 小结与展望

基于上述研究发现，lnc RNA通过表观遗传水平、转录水平和转录后水平调控基因表达，参与中枢神经系统发育及神经可塑性等生理过程，可能成为神经退行性疾病的诊断标记物和治疗靶点。目前lnc RNA对认知功能的作用机制尚不完全清楚，未来需深入研究lnc RNA作用于认知功能的信号通路，完善现有的分子机制并提出新的信号轴，找出最显著的分子靶点，为临床应用奠定坚实的理论基础。

并努力探索开发基于lnc RNA的临床治疗途径，研究lnc RNA模拟物和lnc RNA拮抗剂，尽可能在认知障碍诊断测试中发现敏感和特异的lnc RNA作为认知障碍的早期生物标志物，为认知障碍的早期诊断及治疗提供新的方法和靶点。

来源：周斌,刘军,徐笑笑,等.长链非编码RNA调控认知功能障碍疾病的研究进展[J].浙江中西医结合杂志,2024,34（09）:871-874.

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