作者：陈锦明，暨南大学附属顺德医院麻醉科；莫桂熙，广东医科大学附属医院麻醉科

近年来，为提高患儿麻醉安全性和舒适度，研究者致力于开发新型麻醉镇静药物，特别是具有“软药”特性的药物。“软药”指药物能够在体内迅速发挥作用，并通过恒定速率经羧酸酯酶代谢，不受患者肝肾功能影响，且其代谢产物可迅速失活并排出体外，有效避免了药物蓄积现象发生。

瑞芬太尼是运用了“软药”设计理念的典范，其是一种羧酸酯类化合物，能被组织酯酶快速水解，无需经肝肾代谢，且药物半衰期短，可避免药物蓄积现象发生。瑞马唑仑与瑞芬太尼具有相似的酯链结构，但瑞马唑仑进入人体后可通过体内组织酯酶迅速转化为无药理活性的羧酸代谢物，这一特性使得瑞马唑仑不仅适用于肝肾功能正常患者，也适用于肝肾功能不全患者。

此外，瑞马唑仑静脉给药对机体刺激小，起效快且麻醉恢复快速，对心血管系统抑制作用较小，且可通过特异性拮抗剂氟马西尼快速逆转。因此，瑞马唑仑在儿科麻醉领域的应用前景广阔。瑞马唑仑自2019年12月26日在中国上市，广泛应用于麻醉镇静、全身麻醉诱导和维持等。然而，其在小儿麻醉中的应用尚处于初期阶段，安全性和有效性仍需进一步深入研究。本文旨在综述瑞马唑仑的药理学特点、在小儿群体中的代谢特性及其在临床各领域的应用进展，旨在为其更广泛地用于小儿麻醉提供参考。

1. 瑞马唑仑的药理学特点

瑞马唑仑作为一种新型的短效苯二氮卓类γ-氨基丁酸A型(γ-GABAA)受体激动剂，是一种典型的“软药”。瑞马唑仑的分子式为C21H19BrN4O2，分子量为439.305 Da。该药物在结构上与咪达唑仑类似，其是在咪达唑仑结构基础上添加了可代谢的丙酸甲酯侧链，此改变赋予了其良好的水溶性，因而在静脉注射时可引起轻微疼痛。

但瑞马唑仑通过与γ-GABAA受体上的苯二氮卓位点尤其α、γ亚单位结合发挥其作用，增加细胞内氯离子浓度导致细胞膜超极化，进而增强中枢神经系统抑制作用。不同于某些苯二氮卓类药物，瑞马唑仑对γ-GABAA受体的各个亚型未表现出选择性，但在含有α1亚型的受体上的活性略高于咪达唑仑，这一点尤其重要，因为α1亚型含量高的γ-GABAA受体被认为是镇静作用的介导者。

与咪达唑仑不同，瑞马唑仑的代谢不依赖特定器官，而是通过组织酯酶(主要是肝脏中的羧酸酯酶)快速水解为无活性的羧酸代谢产物CNS7054，从而避免了细胞色素P450介导的代谢途径，减少了与P450相互作用的可能性。瑞马唑仑在血浆中约99.7%转化为CNS7054，此代谢产物无药理活性，可通过尿液排出体外，由于羧酸酯酶广泛存在于组织的细胞质和粗内质网中，因此瑞马唑仑的这种代谢途径使其也适用于肝肾功能受损患者。尽管代谢产物CNS7054能与γ-GABAA受体结合，但其亲和力仅为瑞马唑仑的1/400，因此在药理学上不具活性。

2. 瑞马唑仑在小儿群体的代谢特点

考虑到儿童肝肾功能尚未完全成熟，而瑞马唑仑不主要依赖于肝肾代谢，使得其在儿童与成年人中的代谢表现出相似性，无明显特殊性。与咪达唑仑相比，瑞马唑仑(以50 mg/h剂量给药)的时量相关半衰期较短，显示出了其快速的药物清除能力。

进一步研究发现，瑞马唑仑的药代动力学特性在不同剂量下呈线性相关，且其体外清除率与患者体质量(65～90 kg)无显著相关性，表明在临床剂量下，瑞马唑仑主要通过一级动力学过程清除，且其分布范围较咪达唑仑小，这使其具有了快速清除和低蓄积性的特点。值得注意的是，瑞马唑仑的清除率与体质量无关，提示可以通过固定剂量用药，同时镇静效果的快速发挥、深度和持续时间与剂量呈正比，其半衰期的环境敏感性有利于药物快速排出，输注约2 h后，稳态值可在7～8 min内达到，且不受输注时间影响。

此外，有研究指出，瑞马唑仑的中位恢复时间介于 5～20 min，连续输注时间>5 d的研究也证明了其对肝细胞代谢活性和完整性无负面影响，表明其具有良好的稳定性和低蓄积性，适合儿童使用。长期滥用苯二氮卓类药物的患者，瑞马唑仑较咪达唑仑显示出较低的再次使用欲望值，凸显出其作为一种潜在滥用风险较小的镇静药物的优势。因此，瑞马唑仑具备小儿安全用药的条件，但应注意用药剂量的个体化原则。

瑞马唑仑通常经静脉给药，其口服生物利用度极低，主要因药物在胃肠道内被完全吸收后，会经历首过代谢。一项针对儿童程序性镇静的研究评估了瑞马唑仑与异丙酚或氯胺酮联合使用的安全性和有效性，研究对象为48例平均年龄为7岁的儿童，考察了剂量、手术时间、疗效(以手术成功完成为标准)、补充药物需求以及心率、平均动脉压等参数变化，结果支持瑞马唑仑是儿科安全、有效的程序性镇静方案。此外，鼻内给药也视为一种可行的程序性镇静方法，特别是静脉注射镇静困难的替代方案。目前，关于瑞马唑仑在小儿麻醉中的给药途径和研究较少，未来期待更多研究进行验证。

3. 瑞马唑仑在临床麻醉中的应用

3.1 小儿胃肠镜检查

丙泊酚因其起效快和恢复快的特性，被作为镇静药物用于无痛胃肠镜检查中。然而，在小儿群体中使用时，存在与剂量相关的呼吸系统和循环系统抑制及注射痛等发生风险。瑞马唑仑最初用于成年人无痛胃肠镜检查。有研究比较了瑞马唑仑与丙泊酚在儿童无痛胃肠镜检查中的应用效果，发现联合使用舒芬太尼0.2 μg/kg和甲苯磺酸瑞马唑仑0.5 mg/kg或丙泊酚3 mg/kg可以安全且有效地进行儿童胃镜检查，二者在镇静效果上相当，但甲苯磺酸瑞马唑仑具有注射痛发生率低和苏醒时间快的优势，故其更适用于儿童短时胃镜检查。

另一项关于瑞马唑仑在儿童胃镜检查中使用的研究表明，在检查开始前3 min，通过单次静脉注射芬太尼1 μg/kg和瑞马唑仑0.2 mg/kg，能够在患儿改良警觉/镇静评分量表评分达到3分时安全地进行胃镜操作，可见瑞马唑仑可用于儿童无痛胃镜检查，但最佳剂量还需进一步研究。尽管儿童进行胃镜检查通常需要全身麻醉，但确保足够的镇静深度对于检查质量和患儿安全至关重要。研究表明，相较于丙泊酚，瑞马唑仑的不良反应发生率较低，镇静成功率高达100%。

甲苯磺酸瑞马唑仑在儿童小肠镜检查中的麻醉应用价值得到了证实，其安全性和有效性已被验证，虽然诱导镇静的起效时间较丙泊酚稍长，但瑞马唑仑的苏醒质量更胜一筹，且不良反应发生率较低。尽管瑞马唑仑药品说明书上因缺乏针对儿童的使用说明，使其临床应用受限，但相关个案报道亦显示了其起效快、恢复快以及对血液动力学和呼吸功能影响小的优势，故该药物可作为手术镇静的主要药物或与其他药物联用。2021年4月，关于瑞马唑仑的儿童临床试验已经启动，尽管获得儿童使用说明书可能需要很长时间，但预期瑞马唑仑在儿童麻醉领域的临床应用将逐渐扩大。

3.2 小儿支气管镜检查

随着内镜技术的进步，支气管镜检查已成为诊断和治疗呼吸系统疾病的重要手段，尤其在儿科领域，儿童对支气管镜检查的镇静需求较高。小儿支气管肺泡灌洗术作为一种新兴的研究手段和诊疗方法，在肺部感染、过敏性肺炎、哮喘、肺气肿、特发性肺纤维化、肺含铁血黄素沉着症等多种疾病的临床诊断、治疗及预后评估中发挥着重要作用，被誉为“液体活检”。

目前，静脉麻醉是纤维支气管镜检查较常用的麻醉方式，常用于无痛支气管镜诊疗的静脉麻醉药物有咪达唑仑、丙泊酚、右美托咪定、瑞马唑仑、艾司氯胺酮等镇静药物及瑞芬太尼等阿片类药物，但各有利弊，尚无统一的支气管镜诊疗麻醉方案。Pastis等最早进行了一项将瑞马唑仑用于支气管镜诊疗并与安慰剂及咪达唑仑进行了比较的前瞻性、双盲、随机、多中心临床试验，结果表明，瑞马唑仑组成功率为80.6%，较安慰剂组的4.8%和咪达唑仑组的32.9%高；接受瑞马唑仑治疗者在支气管镜诊疗结束后达到完全清醒的时间平均为6.0 min，较安慰剂组和咪达唑仑组短；在不良反应发生率上，3组无统计学差异，可见瑞马唑仑在小儿支气管镜诊疗中的应用效果更佳。

为评估瑞马唑仑联合喉罩在小儿纤维支气管镜肺泡灌洗术中的应用效果，赵志强等共纳入50例接受纤维支气管镜肺泡灌洗术治疗的患儿，试验组患儿接受瑞马唑仑0.2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg和顺式阿曲库铵0.1 mg/kg用于麻醉诱导，麻醉维持使用瑞马唑仑1 mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1；对照组则通过静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg和顺式阿曲库铵0.1 mg/kg进行麻醉诱导，并使用瑞芬太尼0.1～0.2 μg·kg-1·min-1和丙泊酚4～5 mg·kg-1·h-1维持麻醉，表明对于年龄≥3岁儿童，使用瑞马唑仑联合喉罩的麻醉诱导和维持方案在安全性和有效性上较佳；此外，2组麻醉诱导和维持期间的平均动脉压、心率、血氧饱和度以及苏醒时间无统计学差异。

尽管使用瑞马唑仑进行麻醉诱导的时间较长，但在术中呛咳、体动和低氧等不良事件发生率上与对照组相比无统计学差异，且注射痛发生率低于对照组。此外，还有关于瑞马唑仑在青少年烧伤瘢痕挛缩致困难气道管理中保留自主呼吸时，成功用于纤维插管镇静的案例。综上，在特定临床情况下，纤维插管可能成为气道管理和气管插管的首选技术。

3.3 其他门诊小手术麻醉

瑞马唑仑在各种门诊手术中的应用日益普遍，尤其在特定领域如小儿经皮肾穿刺活检、小儿影像学检查中，该药物因引起血氧饱和度下降、呼吸不全及呼吸道阻塞的风险较低，不会导致注射痛，并能够快速苏醒。

3.4 全身麻醉诱导与维持

儿童对于麻醉药物具有较高的敏感性及显著的个体差异，即便是较小剂量的丙泊酚也可能引发呼吸系统和循环系统抑制现象，而大剂量或长时间输注则可增加异丙酚输注综合征的发生风险。此外，异丙酚在注射时产生的疼痛感亦是其不适用于小儿麻醉的另一因素。相比之下，瑞马唑仑因其独特的药理属性，不仅弥补了丙泊酚的不足，其“软药”特性使其更适用于小儿全身麻醉诱导与维持。

在关于小儿全身麻醉诱导及维持中瑞马唑仑剂量方面的研究，Fang等通过一项多中心、随机、单盲、阳性对照的非劣临床试验，研究对象为192例3～6岁儿童，结果显示，通过静脉注射瑞马唑仑0.3 mg/kg进行麻醉诱导，与静脉注射异丙酚2.5 mg/kg的效果相当；而以1～3 mg·kg-1·h-1的速率持续输注瑞马唑仑进行麻醉维持，与持续输注丙泊酚4～12 mg·kg-1·h-1的效果相当。

此外，日本一项研究根据成年人的给药指南制定小儿给药方案，开始以12 mg·kg-1·h-1的剂量静脉诱导直至达到预期麻醉效果，而后以1～2 mg·kg-1·h-1的速率继续输注，并可根据需要加入间歇单次剂量(0.2 mg/kg)，所有剂量的调整均基于麻醉医师的临床判断，该研究共包含418例儿童，结果显示其血流动力学基本稳定，术后恢复迅速。一项研究比较了80例全身麻醉下进行多生牙拔除手术时使用瑞马唑仑与丙泊酚的效果，发现二者在麻醉诱导和维持中的镇静效果相似，但瑞马唑仑在术后苏醒质量和安全性上更具优势。

综上，0.3 mg/kg的瑞马唑仑剂量被认为是小儿全身麻醉诱导的常用且合适剂量，与成年人使用剂量相当。而在全身麻醉维持阶段，瑞马唑仑的一般剂量范围为0.8～2 mg·kg-1·h-1，但其具体使用剂量还需根据患儿个体差异进行适当调整。

3.5 特殊患儿的麻醉镇静

血压波动是心脏病患者麻醉诱导的危险因素之一，尤其小儿心脏麻醉。瑞马唑仑因其对血流动力学的稳定作用而在心脏手术麻醉中展现出较大的应用潜力。研究显示，在儿童快速通道心脏手术中联合使用瑞马唑仑与氟马西尼能有效减小血流动力学波动，促进患儿早期脱机，缩短住院时间及费用，同时减少不良反应情况发生。

此外，国外也报道了1例患有线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒及线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作患儿，在麻醉中使用瑞马唑仑并未出现癫痫发作或延迟苏醒情况。另有报道指出，血清肌酸磷酸激酶水平异常升高的患儿在全身麻醉手术中使用瑞马唑仑是安全的。但目前大量关于瑞马唑仑在特殊或罕见病儿童人群麻醉镇静中应用的报道主要基于个案研究，其安全性与有效性仍需通过更多的前瞻性研究进行验证和深入探讨。

4. 安全性

瑞马唑仑作为一种常用的镇静药物，其优势在于对中枢神经系统化学感受器的影响较小，因此相较于其他药物，其引起呼吸抑制的可能性较小，体现了其较高的安全性。但瑞马唑仑仍可能引起头晕等不良反应。与成年人相比，儿童术后恶心和呕吐发生率较低。当瑞马唑仑与阿片类药物或其他强镇静药联用时，可能会增加镇静过深和呼吸抑制的发生风险。出现呼吸抑制时，常规的气道管理措施如吸氧、托下颌及辅助通气通常能在短时间内缓解患儿的症状，少数患儿需进行气管插管等呼吸支持措施。

此外，联合使用瑞马唑仑与其他镇静药可能会将镇静作用延长至60 min。瑞马唑仑的其他不良反应还包括缺氧、低血压、心动过速等，氟马西尼虽可逆转部分不良反应，但无法逆转瑞马唑仑引起的记忆力下降症状。关于瑞马唑仑对术后认知功能的影响目前尚需更多研究。因此，门诊镇静患儿在离院后仍需密切关注其精神状况。另有报道称，右旋糖酐- 40可能引发免疫球蛋白E介导的过敏反应，故对右旋糖酐- 40过敏的患者应避免使用瑞马唑仑。目前尚未有关于儿童对瑞马唑仑过敏反应的报道，但一旦出现过敏反应，应根据过敏反应治疗原则进行相应处理。

5. 小结与展望

丙泊酚作为一种在儿科领域广泛应用的静脉全身麻醉药物，因其起效较快、半衰期较短以及麻醉深度容易调控等特点而备受医患青睐。尽管如此，该药物存在心血管系统和呼吸系统抑制作用，给药时可能引起注射部位疼痛等不适。此外，丙泊酚主要通过肝脏的葡萄糖醛酸化作用进行代谢，并通过肾脏排出体外，而儿童由于肝肾功能尚未发育成熟，难以高效完成这一过程，长期输注可能导致药物在体内蓄积，延长麻醉恢复时间，并可能诱发代谢性酸中毒、高脂血症和肝脏增大等丙泊酚输注综合征。

与传统静脉麻醉药相比，瑞马唑仑展现了短效、无注射感、血流动力学稳定、呼吸抑制小及意识恢复快等显著优势，且其不依赖肝脏或肾脏代谢，能够通过组织酯酶进行水解，可避免药物蓄积现象发生，且可以通过特异性拮抗剂氟马西尼进行快速逆转，具有“软药”的特性，这些特性使得瑞马唑仑成为儿科麻醉的理想选择药物。

当与其他镇静剂或镇痛药联用时，瑞马唑仑作为一种有效、高效及安全的儿童手术静脉镇静剂，甚至有可能替代丙泊酚成为新一代静脉麻醉药，具有广阔的临床应用前景。然而，关于瑞马唑仑麻醉深度监测指标的选定、在特殊人群中的临床应用特性及其对术后谵妄和认知功能的影响等仍需深入研究，这就要求未来的临床研究不仅要进一步探索瑞马唑仑的应用优势和潜在的不良反应，也需优化给药方案，以确保用药有效性及安全性。

来源：陈锦明,莫桂熙.瑞马唑仑在小儿麻醉中应用的研究进展[J].临床合理用药,2024,17(27):169-174.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)