作者：朱昌茂，吴仔峰，王森，张琪，杨春，南京医科大学第一附属医院麻醉与围术期医学科；谢力，南京医科大学第四附属医院麻醉科；徐祥清，江苏恩华药业股份有限公司药物研究院&江苏省中枢神经药物研究重点实验室

疼痛是具有感觉、情绪、认知和社会层面的实际或潜在组织损伤所引起的痛苦体验。术后疼痛是手术最常见的并发症之一，发生率可高达86%。阿片类药物是中度至重度急性疼痛治疗的基石，影响75%的术后患者。临床疼痛治疗需要在镇痛效果与相关不良反应风险间取得平衡：镇痛不足会影响身心康复，延长住院时间，增加慢性疼痛概率；相反，过量的阿片药物则会导致恶心、呕吐、镇静、便秘和呼吸抑制等不良反应。

在过去十年中，阿片类药物的使用急剧增加，相关死亡率和不良反应也随之增加，这促使人们寻找镇痛效果更优和不良反应更少的新药。2020年，美国食品药品管理局（FDA）批准偏向性μ-阿片受体激动剂——奥赛利定（TRV-130）用于阿片类药物治疗效果不佳的成人急性疼痛的替代治疗。本文就该药在药理学研究与临床应用方面进行综述，以期为临床安全合理使用该药提供参考。

1.药理学

内源阿片系统由四个阿片受体成员（μOR、δOR、κOR、NOPR）以及一系列阿片肽组成，广泛分布在中枢神经系统、外周神经系统和免疫系统，调控镇痛、欣快、奖赏、认知、应激等信号通路，是临床用于治疗疼痛、焦虑等疾病的重要靶标。μOR、δOR、κOR均是G蛋白偶联受体（GPCR），主要通过G蛋白通路和β抑制蛋白发挥作用。

Bohn等在1999年的研究发现，在β抑制蛋白基因敲除小鼠，吗啡的镇痛效果增强同时副作用减少，开创了偏向性阿片受体激动剂的研究。后续基础研究发现，G蛋白主要介导镇痛作用，而β抑制蛋白与呼吸抑制和胃肠道反应等副作用有关，同时可减弱镇痛作用。目前μOR偏向激动剂的研究遥遥领先于δOR、κOR，奥赛利定是第一个批准上市的偏向性μOR激动剂。

奥赛利定是通过化学文库高通量筛选而发现。在人胚胎肾细胞中发现，奥赛利定对G蛋白激活更有效（EC50=8 nmol/L，吗啡为50 nmol/L），但对于β-抑制蛋白仅为吗啡的14%。此外，奥赛利定对m OR的选择性比κOR、δOR和NOPR高大约400倍，而吗啡对m OR的选择性仅是κOR和DOPR的10倍。小鼠的体内研究表明，奥赛利定是一种有效的镇痛药，在同等镇痛剂量下与吗啡相比，胃肠道功能障碍和呼吸抑制较少，且镇痛作用可以被阿片类药物拮抗剂纳洛酮拮抗。与吗啡相比，奥赛利定的耐受性和阿片类药物引起的痛觉过敏较低；重复使用奥赛利定，便秘发生率和滥用潜力与吗啡相似。

奥赛利定给药后1～2 min起效，6～12 min达峰，维持约1～3 h；奥赛利定组织分布广泛，平均稳态分布体积90～120 L，血浆蛋白结合率为77%；奥赛利定通过细胞色素P450肝酶（主要是CYP3A4和CYP2D6，其次是CYP2C9和CYP2C19）代谢，代谢物M22和TRV0109662无药理学活性。

CYP2D6代谢不良的个体（<2%的亚洲人）可能会出现代谢延迟；奥赛利定的肾脏清除率较低，仅0.97%～6.75%以原形形式通过肾脏排泄，终末期肾衰竭受试者的平均奥赛利定清除率（49.2 L/h）是健康受试者的81.2%(55.3 L/h)，表明肾功能不全患者不需要调整剂量。奥赛利定镇痛效力约是吗啡的5倍，但是个体间对阿片类药物反应存在差异，同时，与具有活性代谢产物的吗啡不同，奥赛利定的代谢物产物是无活性的，因此，累积给药后很难确定奥赛利定与吗啡的效力比。

2.临床研究

奥赛利定目前以1 mg/m L、2 mg/2 m L、30mg/30 m L剂型富马酸奥赛利定注射液上市。推注给药时，根据需要1～3 h可给予1～2 mg。患者自控镇痛（PCA）时，推荐首剂量1.5 mg，锁时6min，PCA剂量0.35 mg（或0.5 mg）。首剂量1 h后，可由医生判断每小时额外给予0.75 mg。

在一项针对腹部整形术后疼痛患者的IIb期研究中，奥赛利定产生的镇痛效果与吗啡相似：患者被随机分配接受静脉奥赛利定PCA（首剂量1.5mg,PCA剂量0.1 mg或0.35 mg）、吗啡PCA（首剂量4.0 mg,PCA剂量1.0 mg）或安慰剂，手术后4 h内开始，并根据需要持续24 h；与安慰剂相比，0.1 mg和0.35 mg奥赛利定治疗可分别降低平均疼痛评分2.3分和2.1分，吗啡平均疼痛评分降低2.1分。

在双盲III期APOLLO-1和APOLLO-2试验中，奥赛利定对拇囊炎切除术或腹部成形术后出现的中重度疼痛有效。在APOLLO-1中，患者被随机分配接受PCA五种治疗方案中的一种：首剂量1.5 mg奥赛利定，PCA剂量0.1、0.35或0.5mg，首剂量吗啡4 mg，PCA剂量1 mg，或安慰剂。奥赛利定0.1、0.35和0.5 mg组反应率分别为50%、62%和65.8%，而安慰组的反应率为15.2%，吗啡接受者为71.1%。

在APOLLO-2中，患者被随机分配接受APOLLO-1中5种治疗方案中的一种，奥赛利定0.1、0.35或0.5 mg方案的反应率分别为61.0%、76.3%和70.0%，而安慰剂的反应率为45.7%，吗啡为78.3%。

APOLLO-1和APOLLO-2结果表明0.35和0.5 mg奥赛利定治疗方案不劣于吗啡。开放标签III期ATHENA研究评估了患者使用奥赛利定后的疼痛缓解情况。入组患者（n=768）由医生推注奥赛利定（首剂量1～2mg，如有需要，在15 min内追加1 mg，然后根据需要每1～3 h 1～3 mg）和/或奥赛利定PCA（首剂量1.5 mg,PCA剂量0.5 mg）。84%患者在研究期间同时使用非阿片类镇痛药。第一次给药后30 min内，奥赛利定将疼痛评分从基线的6.3分降低至4.1分，不同累积剂量组的疼痛评分降低程度相似（降低2.8至1.9分），随访评估时疼痛评分较基线平均降低3.1分，表明疼痛得到缓解。

3.不良反应及副作用

在APOLLO-1和APOLLO-2研究中，恶心、呕吐、头晕、头痛、便秘、瘙痒和缺氧是常见的副反应（≥10%），奥赛利定副反应发生率在数值上均显著低于吗啡。在ATHENA研究中观察到的副反应类型和发生率与APOLLO-1和APOLLO-2观察到的相似。

3.1恶心呕吐

将APOLLO-1和APOLLO-2研究汇总后，0.35 mg和0.5 mg奥赛利定、1 mg吗啡的恶心发生率分别是60%、69%和70%，呕吐发生率分别是30%、42%和52%。Beard等的一项研究将完全胃肠道反应（定义为：不呕吐且不使用补救性止吐药）作为结局指标，发现使用奥赛利定治疗的患者完全胃肠道反应的比例更高。

3.2呼吸抑制

对高碳酸血症通气反应中，奥赛利定对呼吸影响显著低于吗啡，呼吸动力分别降低7.3、7.6和9.4 h·L·min-1，而吗啡为15.9 h·L·min-1。在腹部整形术后疼痛患者的IIb期研究中，奥赛利定PCA剂量0.1 mg、0.35 mg的呼吸抑制发生率是15%和31%，吗啡PCA剂量1 mg发生率是53%。

在APOLLO-1和APOLLO-2试验中，一个关键的次要终点是呼吸安全负担（RSB），计算方法为呼吸安全事件（RSE，观察指标是呼吸频率、氧饱和度和镇静）的发生率和这些事件的平均预期持续时间的乘积。两项研究中，不同剂量方案的奥赛利定RSB和RSE测量值都低于吗啡方案，但并未达到统计学意义的阈值。

在ATHENA研究中，呼吸抑制定义为Sp O2<90%或呼吸频率<10 bpm,724名纳入患者中呼吸抑制总发生率是13.7%；老年患者与年轻人呼吸抑制发生率分别为10.8%和15.1%；肥胖患者与非肥胖患者的发生率分别是14%与13.4%；在120名老年肥胖患者中，呼吸抑制发生率为10.8%。这些表明，在高龄和肥胖病人中使用奥赛利定并不会提高呼吸抑制发生率。

3.3 QT间期延长

FDA批准的药物最大剂量是指经过至少350名受试者研究的日最高剂量，奥赛利定满足要求的最大推荐剂量是27 mg。在健康志愿者进行的单剂量和多剂量（最大日累积量27 mg）研究发现，两种给药方式QTc间期均出现轻度延长；多剂量研究中9 h时最大平均ΔΔQTc I为11.7 ms，此后，QTc效应并未随着重复给药而逐渐增加，且QTc效应在12 h后开始减弱；在ATHENA试验中，3%患者符合QT延长的判定标准，这些患者中有一半至少有一种潜在混杂因素，且并没有出现室性早搏、室性心动过速或心电图评估异常。

在健康志愿者单剂量和多剂量研究中观察到的短暂性轻度QT变化原因和临床意义尚不清楚，可能是合并用药使QT间期延长，或是潜在医疗状况所致，因此已批准的处方信息建议在QT间期延长的临床环境中审慎使用奥赛利定。

4.特殊人群使用

4.1孕期及哺乳期妇女

尚无孕期或哺乳期妇女使用奥赛利定的研究，因此缺乏有关出生缺陷、流产和母乳转移的数据。FDA警告奥赛利定会穿过胎盘并可能导致呼吸抑制或产时长时间使用导致新生儿戒断综合征。因此，只有在益处大于潜在风险的情况下，才在孕妇中使用奥赛利定，并且不建议在分娩期间使用。

4.2肾功能损害患者

一项I期研究比较了终末期肾病患者与健康对照者中单剂量奥赛利定0.5 mg的安全性，研究发现与年龄和性别匹配的正常人相比，终末期肾病患者具有相似的药代动力学和药物清除率，因此该患者群体无需调整剂量。

4.3肝功能损害患者

轻度（Child-Pugh评分5至6分）至中度（Child-Pugh评分7至9分）肝功能受损患者与正常个体相比，尽管分布容积和半衰期有所增加，但表现出相似的峰浓度和药物清除率。对于轻度或中度肝功能不全的患者，建议不调整剂量，但对于重度肝功能不全（Child-Pugh评分10至15分）的患者，建议减少初始剂量并滴定后续剂量至临床终点。

5.总结与展望

奥赛利定是一种新型μOR激动剂，作为偏向配体选择性激活G蛋白和β抑制蛋白信号通路发挥作用，对μOR和GPCR的最新发现为新型镇痛疗法开发铺平了道路。越来越多的证据表明，与现有的μOR激动剂相比，奥赛利定和其他G蛋白选择性调节剂可产生治疗性镇痛作用，同时减少不良反应。目前，尚需进一步的研究证据明确奥赛利定在提供镇痛作用的同时，可降低阿片类药物相关不良反应发生率。

来源：朱昌茂,谢力,吴仔峰,等.偏向性μ-阿片受体激动剂奥赛利定的临床应用进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(09):1057-1061.

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