作者：史珂莹，郑园娜，浙江中医药大学口腔医学院/附属口腔医院

颌骨坏死(osteonecrosis of the jaw， ONJ)是一种影响颌骨的严重骨病，以颌骨组织炎症和坏死并伴有软组织损伤为主要特点，病损长期不能自行愈合。其中，药物相关性颌骨坏死(medication-related osteonecrosis of the jaw， MRONJ)与放射性颌骨坏死(osteoradionecrosis of the jaw， ORNJ)是两种常见的医源性颌骨坏死，与牙槽骨手术密切相关。

MRONJ通常由抗骨吸收药物及抗血管生成药物引起，而ORNJ与放射治疗密切相关。两种颌骨坏死的发生又使药物治疗和放射治疗更加复杂。目前，国内外尚无MRONJ和ORNJ的治疗指南。大量研究结果显示，手术比保守治疗的疗效更好。然而，切除颌骨会影响患者吞咽和语言功能及面部美观，且术后并发症，如骨瓣暴露、皮瓣创口感染等发生率高，严重影响患者的生活质量。因而，探究更有效的MORNJ及ORNJ防治方法一直是该领域的研究热点和难点。

间充质干细胞(mesenchymal stem cells， MSCs)具有自我复制功能及多向分化潜能，一方面可以产生成骨细胞、分泌成骨及成血管生长因子，促进骨再生和修复，另一方面可以释放免疫调节因子，减轻炎症反应及组织破坏程度。已有动物研究证实了干细胞对MRONJ及ORNJ的治疗作用。但是，受给药途径的影响，单纯应用干细胞存在一定的局限性。

静脉注射干细胞可能导致肺栓塞，加速癌症进展，局部注射给药可能引起干细胞流失、活力下降，降低治疗效果。细胞片移植强度不足及成血管能力不足，且在硬组织中的附着性较弱，难以用于较大的骨缺损。近年来，许多学者尝试制备干细胞复合物防治颌骨坏死，旨在加强干细胞的作用效果，或者以干细胞支架应用于较大的骨坏死区。本文通过对干细胞复合物防治MRONJ和ORNJ的研究进展进行综述，阐述其作用机制、防治效果及影响因素，以期为进一步研究提供方向，为临床应用提供依据。

1. 干细胞复合物

1.1 干细胞/骨替代品复合物

骨替代品具有多孔状结构，能够为干细胞提供良好生存环境，有利于干细胞的粘附、增殖和分化。骨替代品包括与人体骨骼成分相似的合成骨替代品，如羟基磷灰石(hydroxyapatite， HA)、磷酸三钙(tricalcium phosphate， TCP)和HA/TCP，以及主要成分为脱蛋白牛骨颗粒的异种骨替代品，如Bio-Oss骨粉和Bio-Oss骨胶原。其中，异种骨替代品的生物力学性能与人体骨相似，可填充于骨承重区。

1.2 干细胞/水凝胶复合物

水凝胶是一类亲水且具有三维网络状结构的凝胶，其降解速率可预测，机械性能可调。水凝胶根据成分来源可分为天然水凝胶和合成水凝胶。其中天然水凝胶，如透明质酸水凝胶、结兰胶、基质胶、明胶水凝胶，主要成分来源于细胞外基质，具有良好的生物相容性。水凝胶可模拟体内细胞微环境，有利于干细胞粘附、增殖和分化。此外，水凝胶还用于包封干细胞的细胞外囊泡，如外泌体，以保持其生物活性、控制其缓慢释放。

1.3 干细胞/血小板衍生物复合物

血小板衍生物包括富血小板血浆(platelet rich plasma， PRP)、富血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin， PRF)及浓缩生长因子(concentrated growth factor， CGF)，可释放多种生长因子以促进骨组织再生。同时，血小板衍生物有利于干细胞粘附、迁移，并为其增殖、分化提供良好的微环境。CGF还可增强脂肪干细胞(adipose-derived stem cells， ADSCs)中成骨基因的表达，促进新骨形成。

2. 干细胞复合物在防治MRONJ中的应用

2.1 干细胞复合物对MRONJ的预防作用

多项动物实验结果显示，在拔牙窝内即刻充填干细胞复合物，如ADSCs/HA、ADSCs/CGF、ADSCs/PRP、骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells， BMMSCs)/TCP、ADSCs外泌体/明胶水凝胶，均可有效预防双膦酸盐(bisphosphonates， BPs)给药动物发生MRONJ，其效果优于不充填或单纯充填骨替代品、血小板衍生物或水凝胶，表现为拔牙位点的完全愈合。

以ADSCs为基础的复合物对MRONJ的预防作用与其分泌的转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1， TGF-β1)有关。TGF-β1通过促进成纤维细胞的增殖与迁移，加速牙龈愈合，降低龈下炎症浸润水平，从而为骨组织再生提供有利环境。在骨组织中，TGF-β1促进破骨细胞成熟并改善其骨吸收功能，增加成骨细胞的数量，有利于骨重塑。

以BMMSCs为基础的复合物中，BMMSCs通过促进新骨及新生血管形成、改善炎性细胞浸润、增加破骨细胞数量发挥治疗作用。但是，上述实验均未设置干细胞对照组，干细胞复合物在预防MRONJ中的优势，以及复合物中的骨替代品、水凝胶、血小板衍生物在预防MRONJ过程中发挥的具体作用尚不明确。

干细胞外泌体富含白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist， IL-1RA)，不仅可以促进成纤维细胞的迁移，还可以调节牙龈组织的免疫状态，抑制促炎细胞因子的释放，从而促进牙龈组织再生。但是，静脉注射的外泌体容易在体液循环中被清除，无法发挥其作用。相比之下，ADSCs外泌体/明胶水凝胶复合物更有利于保存外泌体活性并控制其缓慢释放，使得拔牙位点骨组织的破骨细胞数量显著增加，有利于骨重塑。

2.2 干细胞复合物对MRONJ的治疗作用

相比于单纯静脉注射ADSCs， 将负载干细胞的低酰基结兰胶复合微纤维(low-acyl gellan gum added with hemicellulose polysaccharide microfibers， LAGG-PM)水凝胶充填于MRONJ大鼠骨坏死区的疗效更好。ADSCs/水凝胶复合物治疗MRONJ大鼠4周后，87.5%的大鼠死骨暴露消失，黏膜及结缔组织完全愈合并形成软组织闭合，其愈合率高于单纯静脉注射组(66.7%)，且骨组织中破骨细胞数量更高、空骨陷窝率更低。

在该复合物中，LAGG-PM不仅充当干细胞的支架，还通过增强ADSCs分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)及胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-like growth factor Ⅰ， IGF-Ⅰ)，促进血管生成，并促进破骨前体细胞向破骨细胞分化，从而有利于治疗。Chen等发现BMMSCs/CGF复合物可以有效促进健康大鼠骨缺损区成骨、成血管。但是，该研究没有设置单纯BMMSCs和单纯CGF对照组，因此复合物在治疗MRONJ中的优势尚不明确。

已有临床病例报道干细胞复合物对MRONJ积极的治疗作用。De Santis等在治疗1例保守治疗无效的Ⅱ期MRONJ患者时，将患者自体BMMSCs/Bio-Oss骨胶原复合物置入清创后的骨坏死区，6个月后骨愈合及黏膜愈合完成。1例Ⅱ期MRONJ患者在使用BMMSCs/TCP/PRP复合物治疗后，骨坏死区的范围显著缩小且皮质骨再生，治疗效果良好。Bouland等治疗1例Ⅱ期及1例Ⅲ期MRONJ患者时，将富含ADSCs的血管基质组分注入PRF中形成复合物并充填于骨坏死区，术后随访18个月术区骨愈合及黏膜愈合良好。

3. 干细胞复合物在防治ORNJ中的应用

3.1 干细胞复合物对ORNJ的预防作用

在经过头颈部辐射照射的大鼠的拔牙窝内即刻充填BMMSCs/透明质酸水凝胶复合物，或在拔牙窝周围黏膜下即刻注射人扁桃体来源间充质干细胞(tonsil-derived mesenchymal stem cells， TMSCs)/基质胶复合物可以有效预防ORNJ的发生，其效果优于单纯应用透明质酸水凝胶或基质胶，组织学检查可见正常骨组织结构，未见纤维化及炎症浸润。

与BMMSCs/透明质酸水凝胶复合物充填4周后的效果相比，使用TMSCs/基质胶复合物局部注射8周后，拔牙位点的骨密度的改善作用更为显著，更有利于骨再生，可能与干预时间的长短、复合物的成分有关。目前尚未见其他干细胞复合物应用于预防ORNJ的相关研究。

3.2 干细胞复合物对ORNJ的治疗作用

动物实验结果表明，BMMSCs/HA/TCP、BMMSCs/透明质酸水凝胶对ORNJ均有明显的疗效，表现为ORNJ动物的骨坏死区缩小、皮肤瘘管及黏膜愈合，而单独应用HA/TCP或透明质酸水凝胶对ORNJ无治疗效果。也有部分干细胞复合物被证明疗效不佳。Janus等发现，黏膜下注射ADSCs/PRP复合物未能改善ORNJ大鼠的骨纤维化，对骨体积的改善作用不及单纯注射ADSCs，这可能是因为在处于低氧状态的辐射照射组织中，PRP抑制ADSCs表达VEGF，从而引起血管生成障碍。

Park等发现，黏膜下注射TMSCs/基质胶复合物未能改善ORNJ大鼠骨坏死区的骨体积、骨密度以及黏膜愈合。这可能与干细胞来源及干细胞所处微环境有关。研究发现，TMSCs的增殖能力强于BMMSCs，而成骨分化能力不及BMMSCs，增殖分化能力的不同可能导致两种干细胞发挥作用的时机、产生的效果存在差异。给药部位及水凝胶的类型将影响干细胞所处的微环境，从而影响干细胞的治疗效果。因此，在进一步的研究中，可采用严格的随机对照实验以明确不同复合物的效果和影响因素。

Manimaran等应用BMMSCs/HA/TCP/PRP及牙髓干细胞(dental pulp stem cells， DPSC)/TCP/PRP复合物成功治愈了1例伴有可疑骨折线及1例伴有口外窦道的ORNJ患者，在术后6个月可见明显骨愈合、口外窦道消失。BMMSCs/HA/TCP/PRP复合物被用于治疗2例伴有病理性骨折及1例伴有上颌窦穿孔的ORNJ患者，均获得了成功，在术后随访1年，术区骨密度持续增加，患者咀嚼功能逐渐恢复。

4. 总结与展望

目前，应用干细胞复合物预防和治疗MRONJ和ORNJ已取得了一定的进展。大部分动物实验和临床应用均证实了干细胞复合物在防治这两种常见的医源性颌骨坏死中的积极作用。但是，由于大多数研究缺乏干细胞对照组，因此干细胞复合物的优势尚不明确。研究显示，干细胞的成分、给药方式、用药时间等均对预防和治疗效果有影响。此外，有学者发现在干细胞/水凝胶中添加骨形态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2， BMP-2)可以进一步增强复合物对MRONJ和ORNJ的治疗效果，提示生长因子的添加具有积极作用。

与此同时，防治MRONJ和ORNJ的干细胞复合物仍存在亟待解决的问题。首先，干细胞/骨替代品复合物和干细胞/水凝胶复合物中的生物材料不易降解。未降解的骨替代品可能发展为死骨颗粒，影响复合物的防治效果。干细胞在水凝胶中的迁移是通过降解水凝胶中的成分实现的，但是干细胞对水凝胶的降解能力有限，未降解的水凝胶会在一定程度上限制干细胞迁移和发挥作用。

加入有助于干细胞降解水凝胶的成分，如基质金属蛋白酶敏感肽，有望解决这一问题。考虑到动物实验的周期较短，很难判断生物材料的降解速度对远期疗效的影响。其次，干细胞/水凝胶复合物和干细胞/血小板衍生物复合物刚度不足，用于骨承重区可能变形。干细胞/水凝胶复合物的弹性模量介于99.79～135.53 Pa。目前尚无研究报道干细胞/血小板衍生物复合物的机械性能，但以往的研究中血小板衍生物常需要与骨替代品混合后应用于骨缺损区。

综上，未来应进一步研究干细胞与生物材料间的相互作用，探究更多改性、组合的可能。通过严格设计的随机对照试验筛选出防治MRONJ和ORNJ的最优干细胞复合物和给药方案，为其临床应用提供循证学依据。

来源：史珂莹,郑园娜.干细胞复合物防治医源性颌骨坏死的研究进展[J].口腔医学研究,2024,40(06):484-488.

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