作者：刘越，马哲，河北医科大学口腔医院·口腔医院
牙槽骨是人体中最活跃的骨骼，具有很高的可塑性。它可以随着咀嚼压力而变化，也可以随着牙齿的移动而不断重建。在牙齿缺损的情况下，牙槽骨会不断吸收。在牙槽骨壁较薄的一侧，拔牙后可能会出现骨开窗或骨裂的现象。牙槽骨修复再生是一个复杂且具有挑战性的领域，牙周炎、牙齿缺失、外伤等都是引起牙槽骨缺失的因素。
随着社会步入老龄化阶段，病人常伴有多种慢性疾病，
同种异体骨移植则可能涉及移植排斥和传染病传播等风险。而生物工程材料如羟基磷灰石（hydroxyapatite,HAP）、磷酸三钙（calcium phosphate,TCP）、生物活性玻璃（bioactive glasses,BAG）、壳聚糖等作为骨替代品是目前的研究热点。
骨组织工程旨在通过生物材料、细胞和因子疗法的协同组合诱导新的功能性骨再生。支架是用于支持三维组织形成的人工结构，可用作骨组织工程中缺损生物治疗的输送系统，还可通过产生合适的细胞外基质以进行血管化、附着、浸润和生长，从而使细胞迁移到缺陷部位。
牙槽骨主要包含皮质骨、松质骨及固有牙槽骨三部分，实验中通常将骨组织支架与松质骨的抗压强度进行比较。松质骨的抗压强度为0.22～10.44 MPa，均值为（3.9±2.7）MPa，但这一数值会随着骨密度、性别和年龄的不同而变化。牙种植体在咀嚼过程中的有限元分析结果显示：当施加146 N的咬合力时，种植体周围起支撑作用的牙槽骨产生62 MPa的压力；当种植体的角支承从0°增加到20°时，牙槽骨压力增加到122 MPa。这提示了牙槽骨植入物所需承受的力学范围。因此，支架材料必须有良好的生物相容性和较高的机械强度以在牙槽骨再生过程中承受这些压力。
另一方面，适当孔隙度的支架材料可促进细胞迁移、血管新生和骨再生。当支架材料孔隙大小介于200～500μm之间，孔隙度约为30%～90%时，与松质骨结构最相似，具有最理想的骨引导性。近年来，随着再生医学和组织工程技术的发展，各类支架材料的研究应用飞速进展，现对应用于牙槽骨修复再生的支架材料做一综述。
1.有机高分子材料支架
以蛋白质（如胶原蛋白、丝素蛋白）和多糖（如壳聚糖）为代表的天然聚合物通常具有与细胞成分相互作用的生物活性特性。然而，天然聚合物的机械稳定性较差，它们对酶降解的高敏感性可能会导致不协调的支架吸收和组织重建。因此，实验中常用HAP、TCP等材料进行加固。
1）胶原蛋白支架
胶原蛋白作为一种天然高分子物质，可以从动物身上提取，如猪皮、鼠尾等。胶原蛋白由于其低抗原性、细胞相容性和组织再生潜力，被认为是理想的支架材料。
但由于胶原蛋白亲水性高，机械性能较差，植入后容易肿胀。因此，如何对胶原蛋白进行修饰、交联和重组，以使支架的物理、化学和机械性能满足要求引起了人们的兴趣。Karakeçili等通过冷冻干燥法制备了由壳聚糖-I型胶原蛋白-纳米HAP组成的支架，在胶原蛋白存在的情况下小鼠成骨细胞的增殖、成骨相关基因的表达和基质矿化更加明显，并与I型胶原蛋白含量的增加呈正相关，证明了该支架促进成骨细胞分化和基质矿化的良好效果。
Gu等使用聚磷酸盐共价键对胶原蛋白支架进行修饰，通过大鼠牙槽骨缺损模型证实了该支架具有良好的亲水性，促进了
2）丝素蛋白支架
蚕丝素蛋白是一种常见的天然生物聚合物，在医学中作为缝合线的应用有着悠久的历史。由于对其机械强度、弹性等特性的新认识，丝素蛋白越来越多地在生物医学的其他领域得到利用。丝素蛋白与其他天然生物聚合物相比，主要优势在于其优异的机械性能。其他优势包括良好的生物相容性、水基加工等。
尽管丝素蛋白存在降解速度快及可塑性较差等不足，但各种研究将丝素蛋白与其他材料结合起来克服了这些限制，在生物工程方面有着广泛的应用。Nie等针对拔牙后局部的牙槽骨吸收设计了纳米HAP和丝素纤维蛋白的混合支架，模拟了骨组织的矿化结构，不仅促进细胞在支架表面的黏附、迁移和增殖，还改善了支架的亲水性、生物相容性、溶胀率等机械性能，促进成骨分化，诱导骨形成，有效地降低了牙槽骨吸收的高度。
Sun等将能刺激人血管内皮细胞增殖、迁移和血管形成的人脐带间充质干细胞外泌体负载于低温3D打印的丝素纤维蛋白-纳米HAP复合支架上，在大鼠牙槽骨缺损模型中，通过micro CT、HE染色、Masson染色和免疫组化分析，发现该支架通过增强血管和骨生成促进了牙槽骨缺损的修复。
3）壳聚糖支架
壳聚糖是一种源自甲壳素脱乙酰化的多糖。由于存在伯胺基团，甲壳素在去乙酰化后的化学结构在稀酸性介质中带正电荷，而细胞表面成分大部分带负电荷，使得壳聚糖聚合物和细胞之间的相互作用既强又快，这是壳聚糖的独特性质。此外，壳聚糖因为具有游离氨基，可作为抗原、抗体、酶等活性物质的载体，在牙槽骨的修复或再生中有着极大的潜力。
虽然较低的溶解度、过快的降解速度和较差的机械性能限制了壳聚糖在牙槽骨再生中的应用，但通过与其他材料的结合便能改善其性能。Xu等采用冻干法设计了一种由β-TCP、壳聚糖和介孔硅石组成的负载
De Witte等通过冷冻干燥法制造了一种可生物降解的、骨传导性的多孔壳聚糖支架，将合成聚（甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸）纳米颗粒通过共价结合的方式固定在支架孔内，使支架具有8.5 kPa的储能模量和300μm的孔径，颗粒在支架中可完全保留长达4周的时间，并且在人血管内皮细胞培养实验中有着较明显的提高细胞活力、促进细胞增殖分化的作用。
2.无机非金属材料支架
人工合成聚合物除了具有良好的生物相容性和生物降解性，还有优异的机械性能和成型性。通过改变分子量和化学成分，可以提供适宜的降解速率和机械性能。然而与天然聚合物不同，合成聚合物通常具有生物惰性和疏水性，可能会阻碍支架整合到植入部位。因此实验中常利用生物活性分子（如生长因子、细胞外基质蛋白等）对支架进行修饰、加工、功能化以促进材料和组织之间的相互作用。
1）生物陶瓷支架
生物陶瓷是具有晶体结构的无机固体，其表面的特定结构能与人体骨组织间发生界面活性反应，同时生物陶瓷还具有良好的生物相容性、骨传导性等特点，是较为理想的骨修复材料之一。
生物陶瓷主要包括HAP、TCP、BAG等，HAP和TCP虽与骨组织的无机成分结构类似，有着良好的生物相容性和骨传导性等特点，但二者在机械强度、生物降解等方面仍存在着较大的缺陷，因此常将二者与其他材料的支架结合使用。BAG与骨和牙齿的组成结构相似，并有着良好的生物活性和明显的抗菌特性，因此在口腔医学中应用广泛。在促进牙槽骨再生方面，BAG支架也有着较大的开发潜力。
Shao等开发了一种10%Mg取代的硅灰石（Ca90%Mg10%SiO3）新型BAG支架，并与常见支架比较成骨能力，发现高生物活性的多孔支架具有较高的机械强度、出色的抗弯强度、优异的生物活性和足够的生物降解性，在兔下颌牙槽骨缺损模型中表现出明显高于其他现有生物陶瓷支架的成骨能力，有望成为牙槽骨重建的生物活性材料。
2）聚己内酯（polycaprolactone,PCL）支架
骨组织所需的3D结构稳定性和高机械强度通常由合成聚合物提供，由于PCL分子中含有易水解酯基团，使其具有较好的生物相容性、降解性、适当的机械强度和无毒的降解产物。另一方面，由于其较高的疏水性，PCL的降解速度相对缓慢，非常适用于长期可植入设备的开发。
相比于单独应用PCL支架以促进牙槽骨再生，PCL常与其他材料或生物活性因子、药物等联合应用。Park等将氧化石墨烯作为PCL支架的涂层材料，以改善PCL支架的疏水性，促进了人牙周膜干细胞在支架表面的黏附以及成骨分化。
Buyuksungur等采用3D混合打印技术研发了PCL和负载牙髓干细胞的甲基丙烯酸酐化
3）聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly actic-co-glycolic acid,PLGA）支架
PLGA的降解产物乳酸和羟基乙酸同时也是人体代谢途径的副产物，所以将其应用于医药材料中几乎不产生毒副作用。PLGA具有可生物降解性、生物相容性、可加工性等特性，并可通过改变其单体之间的比例来控制性能，常以纳米微粒、药物缓释载体、支架等形式应用于生物医学工程领域。
PLGA的骨传导性和机械性能较差，其疏水性和缺乏细胞识别位点限制了其临床应用。Hualin等制备了双层PLGA-多壁碳纳米管-细菌
4）聚乳酸（polylactic acid,PLA）支架
聚乳酸（PLA）具有良好的生物相容性和安全性、优异的机械性能和加工性能，广泛应用于手术缝合线、骨科固定材料、体内植入材料等领域，被公认为新世纪最有前途的生物医用材料之一。
PLA的缺点在于热稳定性差、降解速度慢和抗冲击韧性低。因此Chou等将负载水溶性药物（酮咯酸和
3.金属材料支架
与天然可降解材料和人工聚合物材料相比，金属材料的机械性能和可加工性更为优异，然而它具有一定的生物惰性，植入人体后有引起长期免疫反应的风险，有时需要通过二次手术将其去除，增加了手术的疼痛和风险。组织工程支架中研究较多的金属材料有钛、钛合金、锌合金、镁合金等。
1）钛及其合金
钛及其合金具有良好的防腐性能和生物相容性，是口腔科和外科应用中的主要材料。但由于其弹性模量较高，直接使用可能会引起结合界面处的骨吸收，导致支架松动，因此钛支架常被制成多孔结构。王丁等利用3D打印制作适合犬大面积牙槽骨缺损的多孔钛支架，支架提供稳定的成骨空间的同时，其内部的多孔结构设计有助于血管的长入和新骨的生成，从而精确形成稳定新生骨组织，恢复牙槽嵴的大面积缺损。钛支架的刚性可保持牙槽骨再生所需的空间，其不可吸收性可防止软组织的早期黏附，其弹性可防止粘膜组织被压缩，其光滑的表面可防止细菌定植在支架上。
2）锌及其合金
锌是细胞内最丰富的微量元素，在基因转录、细胞凋亡、细胞信号转导和激素释放等方面发挥调节作用，还有助于骨骼生长发育、伤口愈合等。近年来，锌及其合金逐渐成为可降解生物材料研究的热点。Li等制作的锌-4铜合金表现出优异的机械性能、均匀的腐蚀速度和良好的生物相容性。此外，它还能抑制口腔内混合细菌粘附和生物膜的形成，提高细胞增殖活性，促进炎症状态下的牙槽骨修复再生。
3）镁及其合金
镁是一种非常轻的金属，密度为1.74 g/cm3。镁的骨导向性能优于钛，断裂韧性优于生物陶瓷材料，其弹性模量和抗压强度比其他常用金属植入物更接近天然骨。Wang等利用比格犬评价了Zn-Mg-Fe合金内固定系统对牙槽骨
王舒等构建犬下颌牙槽骨萎缩模型来检验自制的骨内型镁合金牵引支架的效果。X线检查发现新骨密度增加，组织学检查见实验侧活跃的成骨细胞和骨小梁结构，以及部分成熟的骨组织，新生骨的骨体积百分比和矿物质密度增加，证明该支架成功增高了萎缩的牙槽骨，并且骨质愈合良好。
4.结论
各类支架材料在骨组织工程应用方面各有优缺点。有机高分子材料来源广泛易于获取，有良好的组织相容性，但用于支架制作时其机械性能可能无法承受牙槽骨受到的压力，过快的降解率也可能与新骨形成速率不匹配；无机非金属材料的机械性能较高，通过改变分子量和制备工艺可以使支架获得理想的孔隙度，然而人工合成材料多有生物惰性，诱导牙槽骨再生性能较差，需要与其他材料或生物活性因子等联合应用；金属材料支架具有优异的机械性能，包括高强度、耐磨性、延展性等，但是其生物惰性可能导致支架植入后与组织间缺乏粘附，引起免疫排斥。
促进牙槽骨再生或减少其丢失是目前临床口腔颌面部疾病治疗的重点之一，组织工程作为一门交叉学科，为牙槽骨缺损的修复提供了新的途径，目前的研究多倾向于复合多种材料以共同促进骨组织的再生。复合材料不仅保留了各自独立的特性，还弥补了其他组分的不足，优化了配置，极大地改善了单一材料应用所存在的不足，显示出诱导牙槽骨形成的巨大潜力。除此之外，近期研发的新型材料如甲壳素、肝糖、黑磷等在成骨方面的研究不断深入，将其用于牙槽骨的修复再生也引起了人们的极大关注，具有深远的应用前景。
随着广大学者的不断研究，对修复牙槽骨缺损的组织工程支架的理解逐步深入。研究人员不断探索新型材料，提高支架的生物相容性、生物活性和机械性能，以满足牙槽骨改建速度快、承重压力大、孔隙率高等特点。同时利用先进的制造技术如3D打印、微纳技术，以实现支架的高度定制化和精微结构，适配不同情况下牙槽骨的不规则缺损。控释系统的开发应用使支架能够逐渐释放生长因子、细胞因子或药物，与骨组织再生速率相匹配，促进牙槽骨再生。总体而言，组织工程支架的发展趋势将更加注重材料的生物相容性、功能性和可定制性，以提高牙槽骨再生的效果和临床应用的成功率。
然而目前对适用于牙槽骨缺损修复的支架材料的探索仍处于体外和
综上所述，用于牙槽骨再生的组织工程支架在材料、技术和临床应用方面仍存在挑战和发展空间。解决组织工程策略的现有问题，进一步改进和简化制作和操作技术，使达到转化医学的目的，真正进入临床领域，为患者提供更好的治疗方法，将是未来的趋势所在。
来源：刘越,马哲.组织工程支架材料在牙槽骨修复再生中的研究进展[J].现代口腔医学杂志,2024,38(03):231-236.
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