作者：陈运滏，唐思杰，吕洁，史静，贵州医科大学附属医院

神经病理性疼痛是由躯体感觉神经系统损伤以及相关疾病引起的疼痛，HIV感染、带状疱疹后神经痛、创伤和手术后神经痛、免疫系统和炎症性疾病等均可能引起神经病理性疼痛的发生。神经病理性疼痛严重影响患者的睡眠质量、心理健康和生活质量。神经胶质细胞的激活及其诱导的神经炎症是神经病理性疼痛发生的重要机制。

星形胶质细胞是数量和体积最丰富的神经胶质细胞，可分泌多种神经营养因子，这些神经营养因子与神经元中的靶受体结合，确保神经元的正常发育、分化和存活，维持神经系统的正常功能。当中枢神经系统受到损伤或疾病的侵扰时，星形胶质细胞被激活并极化，分泌促炎或抗炎因子以及趋化因子，调控中枢神经系统炎症反应。

不同的星形胶质细胞极化状态是神经病理性疼痛的重要影响因素，星形胶质细胞极化可以释放促炎因子和趋化因子，增强和延长脊髓中的持续性疼痛；也可以释放抗炎因子，阻止炎症对神经系统的损伤。神经炎症是神经病理性疼痛产生和持续的关键因素。神经病理性疼痛的发生主要分为外周机制和中枢机制，周围神经损伤可破坏血脑屏障，导致外周免疫细胞涌入，造成中枢炎症反应以及神经性疼痛的发生。

此外，各种神经炎症相关疾病，如脑损伤、脊髓损伤、中风、带状疱疹感染以及各种免疫相关疾病等，可激活中枢免疫细胞，大量释放细胞因子、趋化因子以及炎症介质，这种过度的炎症反应会直接影响神经元功能。现将星形胶质细胞极化其诱导的神经炎症在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展综述如下。

1.酪氨酸激酶（JAK）/信号转导及转录激活因子(STAT）信号通路诱导星形胶质细胞极化促进神经病理性疼痛

JAK激酶家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，在受到细胞因子刺激后通过其胞内结构域被招募，导致JAK在酪氨酸残基处磷酸化，随后招募并磷酸化STAT。磷酸化的STAT反过来形成同源二聚体和异源二聚体，并快速易位到细胞核中进行基因转录。STAT参与多种途径的关键节点，介导哺乳动物体内稳态和发育过程，参与造血、免疫适应性、炎症、组织修复、脂肪生成和细胞凋亡。JAK和STAT的多样性导致下游信号通路复杂，是JAK/STAT通路参与机体内多种功能调节的基础。

JAK/STAT3通路是与反应性星形胶质细胞激活相关的重要通路之一，抑制JAK2/STAT3通路能够有效减少星形胶质细胞的活化。研究显示，星形胶质细胞激活需要JAK-STAT3信号通路参与，而通过鞘内注射JAK激酶抑制剂以及STAT3抑制剂能够抑制反应性星形胶质细胞的增殖，缓解神经病理性疼痛。

动物实验显示，外周神经损伤大鼠脑红核IL-6升高，随后的3周内红核中磷酸化STAT3表达也呈上升趋势，这种上升趋势可由IL-6抗体阻断；通过注射JAK2抑制剂AG490可以显著提高缩爪阈值，缓解机械性异常性疼痛；进一步研究发现，向正常大鼠注射IL-6可显著降低缩爪阈值以及增加红核中磷酸化STAT3蛋白表达水平，而AG490预处理能够预防IL-6诱导的神经病理性疼痛。因此认为，JAK/STAT3通路在星形胶质细胞活化诱导的神经病理性疼痛中发挥重要作用。

2.核因子κB(NF-κB）诱导星形胶质细胞极化促进神经病理性疼痛

NF-κB属于诱导转录因子家族，能够调节免疫细胞和炎症小体功能以及诱导促炎基因表达，其表达失调对于多种炎症性疾病的进展尤为重要。

星形胶质细胞分为两种作用相反的亚型，即促炎A1型和抗炎A2型。A1型星形胶质细胞丧失了促进神经元存活与生长、突触发生和吞噬的能力，并诱导神经元和少突胶质细胞死亡；而A2型星形胶质细胞活化可上调诸多神经营养因子，促进中枢神经系统再生和修复。

星形胶质细胞作为中枢神经系统的潜在免疫细胞，NF-κB通路激活能够诱导其转变为A1型星形胶质细胞。抑制NF-κB表达能够下调促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α表达，并降低胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）阳性细胞的数量和补体C3d蛋白表达。动物实验显示，坐骨神经慢性压迫性损伤（CCI）大鼠脊髓NF-κB、CCL5表达增加，通过重复鞘内注射NF-κB抑制剂可降低CCL5表达，抑制星形胶质细胞活化，减轻CCI术后的异常疼痛和炎症反应。

在CCI小鼠中，脊髓背角的NF-κB被激活，A1型星形胶质细胞数量增加，同时溶血磷脂酸受体6(LPAR6）表达升高；敲除LPAR6后NF-κB表达明显受到抑制，A1型星形胶质细胞数量明显降低而A2型明显升高，小鼠的神经病理性疼痛得到显著缓解。以上研究表明，NF-κB与激活星形胶质细胞、促进炎症反应密切相关，以神经炎症为主要表现的神经病理性疼痛与NF-κB的激活有潜在联系。

3.磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B(AKT）信号通路诱导星形胶质细胞极化抑制神经病理性疼痛

在生理状态下，PI3K/AKT通路能够调控细胞的存活、转移和代谢；在病理状态下，PI3K/AKT通路能够控制肿瘤增殖和转移，在血管生成和炎症因子招募中发挥重要作用。在脊髓损伤大鼠中，星形胶质细胞PI3K/AKT通路激活能够增加GFAP表达，减少增殖细胞核抗原表达，阻止神经胶质瘢痕生长，促进轴突生长，从而促进大鼠神经功能恢复。这说明PI3K/AKT通路在星形胶质细胞的功能调节中发挥重要作用。

在慢性术后疼痛大鼠中，小胶质细胞的激活下调PI3K/AKT通路，促使大部分星形胶质细胞向A1型极化，仅保留极少A2型；通过鞘内注射CXCR7激动剂重新激活PI3K/AKT通路后，星形胶质细胞A1与A2型比例得到恢复，异常的机械疼痛也获得缓解。因此PI3K/AKT通路激活能够直接影响星形胶质细胞A1/A2极化方向，从而影响神经病理性疼痛。

4.核呼吸因子2(Nrf2）诱导星形胶质细胞极化抑制神经病理性疼痛

Nrf2的主要功能是维持氧化还原稳态从而控制炎症，通过谷胱甘肽以及硫醇基抗氧化酶的合成和氧化还原循环产生效应。Nrf2的活性在体外神经元中受到抑制，只有星形胶质细胞对Nrf2诱导剂反应强烈。Nrf2特异性表达能够诱导反应性星形胶质细胞的表型，因此Nrf2信号传导主要限于星形胶质细胞中。

研究表明，星形胶质细胞中Nfr2调控可从多种途径影响神经病理性疼痛的进展。在完全弗氏佐剂诱导的神经病理性疼痛小鼠中，瑞香素能够激活Nrf2，促进星形胶质细胞A1型向A2型极化，缓解痛觉过敏；在奥沙利铂诱导的周围神经痛小鼠中，PEA-OXA能够降低NF-κB活化同时调节Nfr2，从而减缓星形胶质细胞的激活，缓解神经病理性疼痛。

5.转化生长因子β1(TGF-β1）诱导星形胶质细胞极化促进神经病理性疼痛

TGF-β是包括细胞免疫在内的多种细胞功能的主要调节因子，TGF-β1是TGF-β的非活性储存形式之一。TGF-β1几乎在身体的所有组织中表达，能够以自分泌或者旁分泌的形式扩散和发挥作用。TGF-β1通过激活TGF-β受体Ⅱ型（TβRⅡ）和TGF-β受体Ⅰ型（TβRⅠ）发挥作用。TβRⅡ与其配体结合后，能够招募TβRⅠ并与之结合，形成TβRⅡ/TβRⅠ二聚体，并促使TβRⅠ磷酸化，最终磷酸化的TβRⅠ能够磷酸化经典转录因子Smad2和Smad3，从而行使正常功能。

TGF-β1作为星形胶质细胞表型的调节剂，具有调控星形胶质细胞分化的潜力。星形胶质细胞在体外暴露于TGF-β1会导致广泛的基因表达变化，引起反应性星形胶质细胞标志物C3上调并分泌促炎因子，促进星形胶质细胞介导的炎症反应。

星形胶质细胞极化后，释放大量细胞因子、趋化因子以及炎症介质，通过各种途径影响神经元的正常功能，促进神经病理性疼痛的发展。细胞实验显示，TGF-β1处理的星形胶质细胞能够抑制神经元树突以及突出的生长。

进一步研究发现，IL-20能够通过上调TGF-β1表达促使星形胶质细胞激活以及迁移，促进中枢炎症反应，影响大鼠的运动和感觉功能。因此推测，TGF-β1可能是神经病理性疼痛的关键影响因子之一，但目前关于该方面的研究较少，仍有待进一步深入探讨。

6. Wnt/β-catenin信号通路诱导星形胶质细胞极化促进神经病理性疼痛

经典的Wnt/β-catenin通路是一种进化保守且复杂的信号通路，其信号传导严格控制细胞发育和成熟，在胚胎发育和成体组织稳态中发挥关键作用。一般来说，在成熟的健康肝脏中Wnt/β-catenin信号通路处于非活跃状态，但在某些病理状态下，如癌前病变和癌症中，该通路重新激活，从而促进疾病进展。

研究表明，在持续性背根神经节压迫引起的神经病理性疼痛小鼠模型中，Wnt/β-catenin信号通路被激活，促炎因子IL-18、TNF-α水平显著升高，应用Wnt/β-catenin通路抑制剂后，小鼠疼痛明显减轻。通过激活星形胶质细胞中的Wnt/β-catenin信号通路能够诱导星形胶质细胞极化，而抑制Wnt/β-catenin信号通路则会导致反应性星形胶质细胞极化减少。因此，星形胶质细胞中的Wnt/β-catenin信号通路可能作为保护神经系统功能、缓解神经病理性疼痛的重要靶点。

在长春新碱诱导的神经病理性疼痛小鼠模型中，星形胶质细胞以及Wnt/β-catenin信号通路被激活，阻断Wnt/β-catenin信号通路能够显著抑制痛觉敏感以及星形胶质细胞的激活。JIANG等报道，对CCI大鼠给予异丙酚干预后，大鼠脊髓Wnt/β-catenin通路受到抑制，PPARγ表达上调，同时脊髓中炎症因子和星形胶质细胞的激活受到抑制，大鼠的机械痛和热痛得到显著缓解。该研究明确了Wnt/β-catenin信号通路激活对星形胶质细胞活化水平以及神经病理性疼痛进展的影响。总之，Wnt/β-catenin通路能够通过直接或间接上调其他因子来调控星形胶质细胞极化，诱导神经病理性疼痛。

7. CCAAT增强子结合蛋白β(C/EBPβ）诱导星形胶质细胞极化促进神经病理性疼痛

C/EBPβ作为CCAAT转录因子家族成员之一，在调节细胞因子介导的炎症反应中发挥关键作用。研究显示，C/EBPβ可通过直接上调初级神经元TLR7表达或P2X30基因转录，促进神经病理性疼痛的进展。此外，瞬时受体电位香草样1型通道（TRPV1）作为内源性转导热以及化学刺激的传导通道，受到C/EBPβ与Runx1形成的异二聚体调控，在痛觉过敏中发挥重要作用。进一步研究发现，激活TRPV1可促进星形胶质细胞的活化和迁移，因此C/EBPβ诱导的神经病理性疼痛也许是通过星形胶质细胞发挥作用。

C/EBPβ在神经元与神经胶质细胞中具有不同的功能，在神经元中C/EBPβ的主要功能是参与记忆形成和突触可塑性，而在神经胶质细胞中C/EBPβ的主要功能是诱导炎症反应。C/EBPβ在星形胶质细胞中能够与多种炎症相关的启动子和增强子区域的位点相互结合，这种特点赋予了该转录因子调节多种细胞因子和促炎基因的能力。

在原代人星形胶质细胞中，IL-1β能够诱导92个人类炎症基因中的29个基因表达成倍增长，而敲低C/EBPβ则可以影响29个IL-1β调节基因中的17个基因表达，尤其是与神经炎症相关的COX-2和BDKRB2基因，在C/EBPβ敲低后COX-2基因表达降低、BDKRB2基因表达升高。这提示C/EBPβ能够通过调节炎症相关基因的表达从而影响星形胶质细胞的功能，对神经病理性疼痛的进展具有潜在影响。

星形胶质细胞的极化在神经病理性疼痛中具有重要作用，通过调节A1型星形胶质细胞转变为A2型可能是神经病理性疼痛的治疗靶点。NF-κB、Wnt/β-catenin、TGF-β1/Smad等信号通路在调控神经病理性疼痛A1/A2星形胶质细胞的极化中发挥重要作用，通过开发特异性抑制剂或激动剂调控相应信号通路，可能为神经病理性疼痛的治疗带来新的希望。

来源：陈运滏,唐思杰,吕洁,等.星形胶质细胞极化在神经病理性疼痛中的作用机制研究进展[J].山东医药,2024,64(26):91-94.

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