作者：冯兆丰，李淑豪，任海波，龚良庚，南昌大学第二附属医院影像中心

随着肿瘤治疗技术的发展，肿瘤患者的生存期延长、死亡率降低，但肿瘤治疗相关副作用的发病率和死亡率也逐渐提高。肿瘤治疗相关心血管损伤（cancer treatment-related cardiovascular disease,CTR-CVD）是肿瘤治疗中最常见的副作用，主要包括心功能障碍、瓣膜病、心律失常、心包炎、血栓栓塞、冠心病、外周血管疾病、肺动脉高压。

CTRCVD在一定程度上会缩短肿瘤治疗延长的生存期，并且其发生会减少肿瘤患者的治疗机会，已成为老年肿瘤患者的主要死因与儿童肿瘤患者的常见死因。CTRCVD可能是肿瘤治疗对心血管功能和结构产生的直接影响，也可能是在原有心血管危险因素的基础上加速了心血管损伤的发生，寻找兼具敏感度和稳定性的方法，以发现早期的亚临床变化，并及时干预以防止进一步损害至关重要。

目前，对心脏毒性的评估主要通过心脏彩超测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF），但LVEF敏感度和特异度较低，无法检测到亚临床性心脏损伤。而心血管磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR）已成为评估心脏结构、量化心脏功能及非侵入性检测心肌组织特征的“金标准”，其多模态成像方式可以提供丰富的信息和数据，有助于CTRCVD的临床诊断和科学研究。

1. 整体结构评价

T1WI、T2WI序列及脂肪抑制序列是最常用的结构评价序列，可以在多层面、多层数上获得心脏大血管的形态学数据，常用的层面包括轴向、冠状和矢状面。同时，对心包、纵隔等周边结构也可进行初步评价。无论是肿瘤恶性浸润还是肿瘤治疗均可能引起心包疾病，尤其是接受大剂量胸部放疗的患者，心包疾病的发生率通常较高，以上序列可对心包病变进行评估，如心包变厚、心包积液以及心包缩窄等；并有助于化疗相关心力衰竭产生的胸腔积液以及心胸部肿瘤原发病灶和转移灶的诊断，以及临床分期和治疗策略的制订。

2. 功能评价方法

电影序列不仅可对心脏形态进行动态观察，还可通过逐层勾画心内、外膜得到心脏体积、质量及心脏功能信息，包括射血分数、应变及容积等参数。尽管目前对心脏毒性的定义尚未统一，但大多数指南将LVEF和整体纵向应变（global longitudinal strain,GLS）降低作为主要诊断依据。英国超声学会联合英国心血管肿瘤学会共同发布的指南将心脏毒性在超声学上定义为LVEF较前下降10%且低于50%；亚临床心脏毒性定义为LVEF较前下降幅度>10%且≥50%，同时GLS的相对百分比降低>15%。

2.1 射血分数

在现有的各种测量LVEF的成像方式中，核素显像存在电离辐射，超声显像可重复性差，CMR是目前量化LVEF的“金标准”，在测量右心室射血分数方面具有稳定的表现。CMR稳定、可重复性高及具有良好的空间分辨率，已在部分心脏肿瘤学研究中用于心脏功能检测和监测。

Jaber等使用蒽环类药物治疗儿童肿瘤患者，通过CMR测量发现双心室收缩功能均下降，而且50%以上患者的LVEF低于正常值下限（45%≤LVEF<55%）。尽管右心室功能障碍的关注度较左心室功能障碍低，但Grover等研究发现，在化疗后1个月时出现明显左心室心肌水肿的患者，在12个月随访期内会表现出持续的右心室功能障碍，建议将常规右心室功能测量作为心脏评估的一部分。Plana等指出，在淋巴瘤治疗中观察到左心室功能降低和右心室功能降低存在关联，表明全心均在肿瘤治疗过程中产生长期的毒性作用。

2.2 应变

由于LVEF的降低发生在大量心肌损伤并出现失代偿后，故其处于心脏毒性的晚期，此时心肌损伤已达到不可逆的阶段。与LVEF相比，应变分析检测早期心脏毒性更敏感，可在发生明显的室壁运动异常和射血分数降低前检测左心室功能障碍。心肌应变即心肌在张力作用下的形变能力，主要评价参数包括纵向应变、径向应变和周向应变，在CTRCVD评估中最常用的是GLS。

应变技术主要包括超声斑点追踪技术、磁共振标记技术和磁共振特征跟踪技术。其中超声斑点追踪技术的测量准确度、空间分辨率较低，且对操作者依赖性较大；磁共振标记技术作为磁共振心肌应变成像的“金标准”，可根据心肌的形变定量评估室壁运动，组内和组间可重复性较好；而磁共振特征跟踪技术仅依靠电影成像即可获得，没有额外的采集时间，图像后处理也相对简单，临床应用日渐广泛。

Ong等对42例接受曲妥珠单抗治疗的患者进行12个月CMR监测，发现GLS和整体周向应变均明显下降，提示左心室应变是检测亚临床心肌收缩功能障碍的一种有效方法，准确度与检测LVEF的变化相当，但在早期更加敏感。

Kar等使用自动化分析工具对左心室收缩功能进行研究发现，经过验证，化疗后患者GLS明显减小，左心基底部直径明显扩大，而LVEF无明显变化，表明可通过自动化技术检测心脏收缩参数，对化疗后乳腺癌患者的左心室亚临床改变进行综合分析。随着自动化分析软件的不断发展，基于MRI的应变分析可对心肌局部和整体运动功能进行同步性评估，可实现在不同个体间或不同心肌节段间进行早期诊断和预后管理。

2.3 其他

既往研究还通过电影序列测量其他参数，如左心室质量、左心室容积等。Houbois等发现左心室收缩末期容积变化与CTRCVD的发生有关。Ferreira de Souza等认为左心室质量的减少与心肌细胞损伤程度呈正相关。尽管这些指标在CTRCVD的早期发现、发展监测及预后预测方面均存在一定价值，但仍需更大样本量和进一步研究证实其临床有效性。

3. 组织评价方法

CTRCVD的心肌组织变化主要包括炎症、水肿和纤维化，既往研究表明心脏毒性中心肌组织变化先于应变、容积以及射血分数等功能变化，表明组织特征有可能成为心肌损伤的早期标志物。与其他成像方法相比，CMR在组织特征的检测方面具有独特优势，随着组织成像技术的发展，CMR能够提供更多病理生理学上的新见解。

3.1 传统技术

传统反映心肌组织特征的序列包括早期钆增强、晚期钆增强和T2 STIR。早期钆增强序列是血管扩张、血容量增加及炎症性心肌组织血流量增加的充血标志物，通过比较造影剂注射前、后心肌信号强度相对于骨骼肌信号强度的变化检测心肌是否充血；在一项使用早期钆增强序列的研究中，药物治疗3 d后产生的心肌信号强度增加预测了随后的LVEF短期下降。

晚期钆增强序列可用于识别心肌纤维化，而纤维化与心肌疾病的不良结果相关。T2STIR序列通过对比心肌和骨骼肌的信号强度进行心肌水肿的定性及半定量诊断；Grover等关于联合化疗药物对左、右心室影响的研究发现，部分患者出现左心室心肌水肿并与后续右心室功能障碍存在相关性。

3.2 mapping技术

mapping技术是一种非侵入性组织特征定量的新方法，与传统的功能和组织评价方法相比，在识别早期心脏毒性方面更加敏感。目前应用最多的mapping技术包括对T1、T2值进行像素量化的T1 mapping、T2 mapping和通过增强前后T1图的组合计算细胞外体积分数（extracellular volume,ECV）。通过mapping技术的定量诊断、相关指标的变化以及增加患者间和患者内的可比性，有望提高患者的护理水平，实现个性化治疗。

3.2.1 T1 mapping

不同于晚期钆增强序列仅能在正常心肌的参照下识别局部纤维化，T1 mapping可识别弥漫性纤维化并对纤维化程度进行定量分析。Roehl等纳入30例肉瘤患者发现，与未发生心肌病（LVEF下降>10%）的患者相比，发生心肌病的患者在首次药物治疗后的48 h T1值显著降低，且所有患者在化疗后均未出现新的晚期钆增强。Park等发现，注射蒽环类药物老鼠心肌的T1值在第6周时即显著升高，而LVEF在第12周时才明显下降，另外在单变量分析中表明，心肌细胞空泡化和T1值相关性最强。

3.2.2 ECV

ECV技术可对因心肌纤维化、间质沉积、细胞外水肿或心肌细胞萎缩而改变的细胞外空间进行评估，是心脏重要的早期重构指标。部分研究认为蒽环类药物会导致心肌细胞ECV因水肿和纤维化而扩大，但Ferreira de Souza等研究发现，蒽环类药物治疗后左心室质量减少可能由心肌细胞萎缩引起，表明存在除间质纤维化和水肿外增加ECV的机制。

既往研究对右心损伤的关注度较低，且右心室壁较薄导致研究难度加大，右心的研究数据十分有限。最新研究发现，右心可能更易受到蒽环类药物的损伤，且右心室也会出现萎缩、收缩功能障碍和弥漫性间质纤维化，ECV从0.26±0.07增加到0.40±0.10(P<0.001)。由此通过CMR独特的组织评价方法，将更有助于了解心脏毒性的发病机制。

3.2.3 T2 mapping

在发生水肿或铁沉积的情况下，组织的T2弛豫时间会发生改变，T2 mapping技术能够量化组织的T2值，识别心肌水肿或炎症。最新研究显示，T2 mapping技术在识别早期心脏毒性中具有重要作用。在Galán-Arriola等的动物实验中，T2 mapping比T1 mapping、ECV以及LVEF的敏感度更高，其认为通过T2 mapping识别的心肌细胞水肿是蒽环类药物诱导的心脏毒性的最早标志物。

在第6周发现T2值发生显著变化后，停止注射蒽环类药物，T2值又回归至正常水平，且在第16周时进行组织活检并未发现该组心肌细胞结构产生变化，表明T2值的显著变化发生在心肌毒性的可逆阶段。Noel等使用多柔比星的大鼠试验中，T2 mapping同样最敏感，同时也证实T2弛豫时间、ECV与射血分数以及左心室容积具有相关性。

虽然mapping技术的特殊作用尚无定论，还需进一步研究，但上述研究中mapping技术在识别早期心脏毒性中表现突出，尤其是通过组织学活检证实T2mapping序列能在心肌的可逆阶段发现T2值的显著变化，大幅度提高了mapping技术的临床应用前景，也增加了寻找最佳标志物的可能性。

4. 血管评价方法

肿瘤治疗相关血管毒性是除心脏毒性外最常见的副作用，也是接受门诊治疗的肿瘤患者常见死因。根据临床表现，血管毒性主要分为急性动脉痉挛、血栓栓塞、动脉粥样硬化和肺动脉高压。

MRI在评价血管情况方面，除使用高分辨率磁共振成像评估形态学外，还可采用各种技术评估血流动力学，如相位对比技术。传统的2D相位对比技术法可测量血管内血流的流速、流量及方向等，随着4D flow技术的发展，目前可以更全面地分析血流的三维流动现象，并计算二次流动参数，如压力梯度、壁面剪切力、湍流动能等，这些技术促进了对疾病发展过程中病理生理学变化的理解，也为评价肿瘤治疗引起的血管损伤提供了更多的潜力和可能。

主动脉僵硬是蒽环类药物治疗相关血管毒性的一个重要方面，而动脉僵硬是动脉粥样硬化的前兆。动脉粥样硬化评估可用于肿瘤治疗相关血管损伤的早期检测，并准确地对肿瘤患者的心血管风险进行分层。血管超声可用于评估颈动脉等较表浅动脉的僵硬程度，CMR可通过脉搏波速度和主动脉扩张度对主动脉等大动脉的僵硬程度进行评估，从而识别亚临床阶段的血管变化。

Tan等使用相位对比技术CMR评估蒽环类药物对主动脉的影响，发现治疗4个月后主动脉扩张度降低，脉搏波速度升高，主动脉僵硬程度显著增加，但在治疗后第14个月，脉搏波速度和升主动脉扩张性有所恢复，近端降主动脉僵硬度仍持续下降；表明蒽环类药物所致血管毒性可在治疗结束后部分恢复，但具体恢复程度和远期结果尚缺乏数据。

达沙替尼是用于治疗慢性髓系白血病的第二代酪氨酸激酶抑制剂，《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》将其列为与肺动脉高压肯定相关性因素。既往影像学上主要通过超声心动图测量三尖瓣反流峰值流速评估肺动脉高压的可能性，但闫燃等通过4D flow技术观察到肺动脉高压患者的右心室直接血流减低，残余血流增多，表明右心室直接血流及残余血流与右心室功能、肺血管阻力相关，且是评价右心室功能及后负荷的重要指标。虽然目前尚无运用4D flow技术评估肿瘤治疗相关血管毒性的研究，但以上试验提供了重要参考，也为更好地评估血管毒性开辟了新方向。

5. 临床应用

CMR作为多参数“一站式”的成像方案，可对肿瘤治疗相关的心血管损伤进行全面评估，目前可应用于以下方面，(1)治疗前心血管风险评估、分层：CMR的多模态成像在风险分层方面较其他成像方式更加全面，可同时对心脏大血管结构、功能及心肌组织特征进行一站式评估；(2)诊断和监测心血管损伤：目前临床上多通过判读LVEF或GLS的数值与变化诊断与监测心血管损伤，但组织评价方法逐渐也能提供更多重要信息，同时CMR具有良好的可重复性，对连续监测十分有利；(3)判断心血管治疗方案疗效：Noel等对比各组间GLS、ECV和T2值，发现虽然右雷佐生不能预防最初的心肌水肿，但可最大限度地减少小鼠模型中的心功能障碍并帮助其恢复；(4)预测预后：Nakata等研究表明心肌早期水肿和随后的纤维化均提示晚期死亡率升高。

6. 总结与展望

CTRCVD已成为肿瘤患者死亡的主要原因，如何尽早诊断和管理是解决目前临床问题的关键。CMR多模态成像，除对心脏大血管的结构进行评估外，新的成像技术可提供更多有关心血管毒性的重要信息，如功能变化、组织特征以及血流动力学改变，为寻找心肌损伤早期标志物提供了更多可能。

因此，未来的研究方向应包括在大样本量、多中心研究中积极应用新技术，尤其是mapping技术、4D-flow技术；结合更多的机器学习模型，以期实现功能、组织特征的自动化分析；尝试影像量化指标能够与临床多种指标（如血液生化指标）联合，建立个体化诊断、预后预测及转归模型。

CMR在肿瘤心脏病学指南中的地位愈发重要，临床应用也日渐广泛，是识别和预测肿瘤治疗诱发的亚临床心血管毒性的重要方法。随着CMR技术发展和研究深入，有望建立更加敏感、有效的监测方案，从而改善肿瘤患者的结局。

来源：冯兆丰,李淑豪,任海波,等.心血管磁共振成像评估肿瘤治疗相关心血管损伤的应用进展[J].中国医学影像学杂志,2024,32(07):736-740+746.

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