作者：顾尚尉，艾丛慧，王关顺，沈婧，朱蓉，云南省肿瘤医院放射科
宫颈癌是女性第四大常见癌症，仅次于
宫颈癌活检可获得一定的宫颈癌肿瘤病理学信息，但活检取材有限，不能对肿瘤进行全面分析，且活检操作受制于操作者经验等缺陷。手术后组织可以获得宫颈癌疗效相关病理危险因素及反映组织乏氧相关的免疫组化指标[缺氧诱导因子-1α、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、微血管密度]，但也存在创伤性、滞后性。因此，如何在治疗前准确预测宫颈癌患者对放化疗的敏感性已成为临床医师最关注的问题。
1.预测局部晚期宫颈癌放化疗疗效及预后的意义
根据2018年国际妇产科联盟(international federation of gynecology and obstetrics， FIGO)宫颈癌分期，局部晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer， LACC)定义为肿瘤长径>4 cm的ⅠB3和ⅡA2期宫颈癌。2022年美国国立综合癌症网络
LACC的5年无复发生存率仅为70%左右，采取新标准的同步放化疗后5年生存率和无病生存率改善不明显。因此如何改善患者的无病生存率成为临床最关注的问题。按照指南推荐，LACC患者直接采取同步放化疗，将无法获得指南推荐的术后病理危险因素，且如果同步放化疗失败，治疗方案将进一步受到限制，并可能导致肿瘤生长加速、治疗方案延迟和死亡以及不必要的花费。
目前肿瘤治疗的主要困难是肿瘤异质性所致的放化疗抵抗，肿瘤异质性与肿瘤的进展、治疗策略及预后有很大关系。检测肿瘤异质性最可靠的方法是组织病理学和分子生物学，但目前只能通过有创操作或各种局部取材的手段获取。此外，肿瘤具有空间和时间异质性，活检取材有限，并不能反映肿瘤整体内部特征。因此，临床迫切需要一种无创性评估肿瘤异质性并能预测预后的生物标记物，这将有利于临床制定个体化治疗方案，实现精准诊疗，指导对常规治疗不敏感的患者改变药物类型，调整放化疗方案，或者立即接受手术，避免延误最佳治疗时机。
综上所述，治疗前准确预测局部晚期宫颈癌放化疗疗效及预后，协助临床医生制定个体化治疗方案，提供能够使患者受益的辅助治疗是亟待解决的问题。
2.MRI在评估宫颈癌放化疗疗效及预后中的进展
MRI具有较高的软组织分辨率，能够准确评估肿瘤大小、定位、局部浸润以及盆腔淋巴结，在评估肿瘤大小以及肿瘤与周围结构的位置关系方面优于CT和临床检查。MRI通常用于诊断分期、治疗计划和评估局部晚期宫颈癌的治疗反应。MRI有多种序列，如T1WI和T2WI、动态对比增强MRI和扩散加权成像(diffusion weight image， DWI)，可以根据这些序列治疗后的变化评估治疗的反应。
Guan等的研究表明，DWI可通过定量评估来更准确地检测肿瘤，偏斜、峰度和第90百分位ADC值等DWI参数可用于鉴别正常与恶性宫颈组织，其中第90百分位ADC值的AUC为0.996，敏感度为98.1%，特异度为96.3%。黄秋晗等研究发现新辅助化疗后宫颈癌肿瘤ADC值较治疗前明显升高，治疗前ADC值预测新辅助化疗疗效的效能较高，其AUC为0.75。
Watanabe等研究发现治疗期间ADC值的早期增加和肿瘤体积的减少是预测疾病复发风险的有效指标，且较低的ADC值增加(<中位数33%)是最佳的预测因子。Marconi等研究发现在治疗前宫颈癌病灶中测得较高的最大ADC值可能与更高的FIGO分期和淋巴结转移阳性有关；较高的治疗前最小ADC值可能预示着更差的无病生存期。
随着研究的进展，各种MRI参数在宫颈癌放化疗疗效及预后评估中提供了更多的信息。Angeles等研究发现45Gy外照射放疗后肿瘤退缩率>60%与LACC患者的无病生存期和总生存期显著相关，其复发和死亡风险显著降低。Wang等研究发现阳性盆腔淋巴结的影像学数量(≥3)是接受同步放化疗(concurrent chemoradiotherapy， CCRT)患者的总生存期(overall survival， OS)和无远处转移生存期的独立预后因素。Tsuruoka等研究发现102例LACC患者中肿瘤浸润性生长与膨胀性生长相比，OS显著降低。
在治疗前，由于肿瘤细胞密度和含水量较高，横向弛豫时间延长，T2WI信号强度(signal intensity， SI)相应升高；放疗导致肿瘤组织逐渐被瘢痕组织替代，横向弛豫时间缩短，T2WI上SI降低。因此，治疗后肿瘤T2WI持续高SI可能代表一种抗治疗的肿瘤亚型。Liu等提出MRI参数肿瘤-椎间盘SI比率(tumor-to-disc signal intensity ratio， TDR)是预测宫颈癌CCRT后是否存在残留肿瘤的独立预后因素，TDR=平均肿瘤SI/平均椎间盘SI。
第4周和第0周之间的SI变化定义为ΔTDR=TDRweek-4/TDRweek-0。该研究纳入164例患者，发现ΔTDR在预测治疗后残留肿瘤方面具有较高的价值，敏感度为80.65%，特异度为83.87%，ΔTDR≥0.65的宫颈癌患者存在残留肿瘤的可能性较高。同时将TDR与FIGO分期、淋巴结转移相结合的联合生物标志物具有更高的预测效能，其敏感度和特异度分别为93.22%和91.96%。
酰胺质子转移(amide proton transfer， APT)成像是一种基于化学交换饱和转移的新型分子成像技术，可用于检测组织内源性游离蛋白和多肽的含量，反映细胞代谢和病理生理信息。体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion， IVIM)能有效区分水分子运动与微循环灌注，反映组织的细胞密度和微循环状态，从而揭示肿瘤的生长状态和微环境。
Deng等基于APT成像和IVIM成像预测59例宫颈鳞癌患者CCRT疗效，结果显示完全缓解组的灌注分数(f)和APT值均低于非完全缓解组(P<0.05)，这可能与恶性肿瘤中蛋白质和多肽的数量、肿瘤血管生成差异、细胞外低pH值等因素有关；并且f值和APT值的组合在预测同步放化疗疗效方面表现出良好的效能，AUC为0.852。
Zheng等分析了85例在CCRT前分别行常规MRI、IVIM成像和动态对比增强(dynamic contrast-enhanced， DCE) 灌注MRI检查的宫颈癌患者，发现肿瘤残留组的f值和体积传递常数(Ktrans)值较低，ADC值、扩散系数(D)值、血管外细胞间隙体积分数(Ve)值及FIGO分期高于肿瘤非残留组(P<0.05)；与单独的MRI参数相比，D、Ktrans和Ve的联合应用提高了诊断效能，AUC为0.912；且联合使用多参数MRI和FIGO分期的模型表现出最高的预测效能，AUC为0.940，敏感度为84.8%，特异度为96.2%。
Perucho等的研究也发现CCRT治疗敏感组患者的治疗前f值明显高于治疗不敏感组。此外，还有研究发现较高的CCRT治疗后f值能够预测宫颈癌的良好预后。这可能是因为f值高的病变表明血流灌注高，肿瘤组织血供相对丰富，恶性程度高，组织分化程度低，可以向肿瘤组织输送更多的化疗药物。而武小鹏等的研究发现宫颈癌完全缓解组放化疗前的D、f值比部分缓解组低，这可能与肿瘤细胞分化程度有关，需要进一步研究。同时Dolciami等研究发现IVIM成像中D值在治疗敏感组(P=0.001)和中高肿瘤浸润淋巴细胞组(P=0.018)中显著升高，可用于识别肿瘤的侵袭性和预测肿瘤对治疗的反应。
DCE-MRI可以反映肿瘤血管的特征，如微血管密度、血管通透性等，该技术已被用于评价宫颈癌放疗的疗效。Zhang等分析118例放疗前行DCE-MRI检查的晚期宫颈癌患者，从肿瘤中心区和瘤周区获得灌注参数，结果显示治疗敏感组的瘤周区和中心区Ktrans值高于治疗不敏感组(P=0.04、0.01)，治疗敏感组的瘤周区Kep值高于治疗不敏感组(P=0.03)，治疗敏感组的瘤周区Ve值低于治疗不敏感组(P=0.04)，说明瘤周区灌注参数对预测晚期宫颈癌放疗早期疗效更有价值。
3.影像组学在评估宫颈癌放化疗疗效及预后中的进展
影像组学通过大量自动化数据特征化算法，将感兴趣区的影像数据转化为可挖掘的数据信息，对肉眼所不能识别的隐含信息进行解码，通过计算机深度学习等人工智能提取影像数据的特征。影像学生物指标是指通过图像分析获得的反映组织结构、血流及代谢等生物学特性的指标，不仅能够提供空间信息，也具有较高的可重复性。因此，有望通过影像组学方法获得影像学生物指标，在治疗前无创、准确预测宫颈癌放化疗敏感性，为临床医师制定和调整治疗方案提供重要依据。影像组学的方法步骤包括：①影像数据获取及预处理；②感兴趣区域的标定；③特征的提取和选择；④相关预测模型的建立及优化。
Laliscia等在60例ⅠB2-ⅣA期宫颈癌患者的T2WI中提取29个特征，发现特征pre-gray level p75与无进展生存期(progression-free survival， PFS)(P=0.047)、特征pre-D3D值与OS(P=0.049)、特征pre-information measure of correlation value 1与局部控制(P=0.031)显著相关。Fang等根据实体瘤疗效评价标准将120例LACC患者分为治疗敏感组和不敏感组，基于9个MRI序列图像构建组学模型，表现最好的是由矢状面T2图像、轴面T1增强图像和ADC图像的影像组学特征构建的联合模型，训练组和验证组AUC分别为0.820和0.798。
Gui等分析了183例LACC患者，建立了15个不同的病理完全缓解预测模型，结果显示随机森林方法构建的模型表现出最高的效能，其AUC为0.80。Autorino等在T2WI中提取了1896个影像组学特征，其中91个特征对OS的预测有显著性意义；预测接受新辅助放化疗的LACC患者2年OS的影像组学模型效能最高，训练组及验证组AUC分别为0.77 和0.91。上述研究表明可在LACC治疗前通过影像组学进行疗效及预后评估。
Jajodia等分析了52例ⅠB2-Ⅳ A期宫颈癌患者，联合ADC值及影像组学特征建立模型，包括治疗前和治疗后ADC值，结果显示由24个影像组学特征和治疗前ADC值构建的预测复发的联合模型效能最高(AUC为0.80，Kappa值为0.55)，仅使用ADC值构建的模型AUC为0.57，Kappa值为0.17，这表明影像组学特征联合ADC值可提高预测效能。Zhang等将163例患者分为治疗敏感组与不敏感组，选择临床分期、IVIM参数(f值、D值)、3D纹理特征(反向方差、大小一致性和最小值)构建预测模型，训练组和验证组的AUC分别为0.987和0.984；这说明影像组学、IVIM及临床因素构建的联合模型在预测LACC的CCRT疗效方面具有较好的应用价值。
Tian等纳入277例LACC患者，将患者分为治疗敏感组与不敏感组，基于CT影像组学构建模型，结果显示单独的影像组学模型能够充分预测训练组和验证组中的化疗反应，AUC分别为0.773和0.816，且影像组学特征和临床因素(年龄、FIGO分期)构建的联合模型具有更好的预测效能，训练组和验证组的AUC分别为0.803和0.821。Ren等分析257例LACC患者，同样发现将临床病理参数与CT影像组学相结合可能对预测LACC完全缓解及5年OS有价值。
Mu等基于154例患者治疗前氟18-氟脱氧
LACC的标准治疗方法是同步放化疗和近距离
目前影像组学的研究多为单中心研究，随着影像组学的兴起，有学者在宫颈癌放化疗疗效及预后方面开展了多中心研究。Sun等将275例LACC患者分为治疗敏感组与不敏感组，发现基于T1WI瘤内区、T2WI瘤内区和瘤周区的联合模型具有良好的预测效能，训练组和验证组AUC分别为0.998和0.999，且该模型在各中心具有良好的预测稳定性和准确性，未来有必要进行更大样本的前瞻性研究；同时该研究发现瘤周T2WI模型比其他单序列模型具有更高的预测效能。
Takada等的研究也发现在影像组学模型中纳入瘤周区域的特征可提高预测能力。Liu等分析263例接受CCRT治疗的IB-IVA期患者，构建基于多参数MRI(T2WI和ADC值)的影像组学模型、包含两个临床特征(FIGO分期和淋巴结转移)的临床模型以及影像组学特征和临床特征的联合模型分别预测无病生存期，其中影像组学模型表现最好，训练组及验证组C-index分别为0.758和0.736，进一步证实影像组学模型可有效预测接受CCRT的LACC患者的无病生存期。
4.总结与展望
随着MRI和影像组学在宫颈癌诊治中的发展和应用，有望提供一种全新、无创伤、直接可视的方法，提高预测宫颈癌放化疗疗效及预后的准确度，但应用于临床还具有一定局限性，表现在以下方面：①并非所有患者的临床数据都可用，这影响了放射模型与仅对整个研究人群的子样本进行的标准临床变量之间的比较；②机器扫描参数、患者检查时间难以保持一致；③影像组学特征采集过程中，手动勾画感兴趣区易受主观因素影响；④影像组学参数的可解释性存在挑战。
综上所述，MRI及影像组学具有良好的临床应用潜力，将两者联合使用时可能会提高预测效能，更精准地预测宫颈癌患者放化疗的疗效及预后，帮助临床医师制定更精确的治疗方案。
来源：顾尚尉,艾丛慧,王关顺,等.MRI及影像组学在宫颈癌放化疗疗效及预后评估中的研究进展[J].放射学实践,2024,39(05):699-703.
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