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导读

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus,HBV）是引起乙型肝炎的病原体。HBV感染后引起肝脏损害，表现为急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）以及HBV携带者。CHB患者如果没有得到及时有效的抗病毒治疗，可能会发展为肝硬化、肝衰竭，甚至是肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）。目前，主要有核苷（酸）类似物[Nucleos(t)ide Analogues,NAs]及干扰素α（Interferon-α,IFN-α）两种抗病毒治疗药物用于CHB的治疗。因此，及时准确地诊断和监测HBV感染以及抗病毒治疗效果对于乙型肝炎的防治极为重要。本文整理了乙型肝炎病毒标志物及临床意义，以供参考。

HBV血清学标志物

➤乙型肝炎表面抗原（HBsAg）

HBsAg为HBV的外膜蛋白，是感染HBV的标志，HBsAg不含核酸，不反映病毒是否复制。HBsAg阳性表示HBV感染，其在感染后1~12周出现，急性感染者持续存在5周至5个月，若阳性超过6个月则为慢性感染，CHB和无症状携带者可持续存在多年甚至终身。近年来，HBsAg定量检测已在临床中被广泛应用，检测方法主要为化学发光法。HBsAg定量水平能反映疾病分期和疾病进展风险，也可评价NAs及IFN-α的抗病毒治疗效果。

➤乙型肝炎表面抗体（HBsAb/抗-HBs）

HBsAb是HBsAg刺激机体产生的一种特异性中和抗体，浓度≥10 m IU·m L-1表示具有免疫力。HBsAb常出现于乙型肝炎康复期或者接种疫苗后，是机体对HBV感染产生免疫力的重要指标，具有清除HBV、防止再感染的作用。

➤乙型肝炎e抗原（HBeAg）

HBeAg是病毒复制的重要指标。HBV感染后，HBeAg出现时间略晚于HBsAg，与HBV DNA有良好的相关性，其阳性表示病毒复制活跃且有较强的传染性。研究表明，HBeAg定量检测在临床诊疗中对于评估CHB的治疗反应和预测治疗效果具有重要意义，特别是在使用IFN-α治疗时，定量结果可作为HBeAg血清学转换的预测指标。

➤乙型肝炎e抗体（HBeAb/抗-HBe）

HBeAb是HBeAg刺激机体产生的一种非保护性抗体，对清除HBV有一定的作用。HBeAb一般在HBeAg转阴后出现，HBeAg消失和HBeAb出现被认为是传染性减弱，病情趋向好转的特征，但并不意味着HBV DNA停止复制或者传染性消失，应结合HBV DNA进行综合分析。

➤乙型肝炎核心抗体（HBcAb/抗-HBc）

乙型肝炎核心抗原（Hepatitis B Core Antigen,HBc Ag）是HBV的衣壳蛋白，不能在血清中直接检出。机体针对HBc Ag产生非保护性抗体HBc Ab。抗-HBc IgM在HBsAg阳性后2~4周出现，为HBV急性感染及慢性感染病情活动的标志。抗-HBc IgG出现较迟，但长期存在甚至终身维持阳性，是现症或既往感染的标志；在HBsAg阴性的个体，其阳性也提示可能存在隐匿性乙型肝炎病毒感染。

HBV分子生物学标志物

➤HBV DNA

是病毒复制和具有传染性的直接标志，反映HBV复制的活跃程度、传染性强弱，也是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的最重要指标。建议接受抗病毒治疗的CHB患者每3~6个月检测1次HBV DNA。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著减少肝硬化的发生，逆转肝纤维化和肝硬化，并降低HCC发生风险。HBV DNA检测以实时荧光定量PCR技术为主。

➤HBV基因分型

目前，按照HBV核苷酸全序列异质性≥8%或S基因序列≥4%的基因分型依据，HBV病毒可分为A～J 10个基因型，我国以B型和C型为主。HBV分型检测方法包括Sanger测序或新一代测序、荧光PCR法、PCR-反向点杂交法以及基因芯片法等。研究表明，HBV基因型与HBV复制和变异，以及疾病进展和预后均有一定的关系，不同基因型可能有不同的致病性。C型患者更早进展为HCC，HBeAg阳性患者对PEG-IFN-α治疗应答率，B型高于C型，A型高于D型。HBV基因分型对于研究HBV的分子流行病学、探讨HBV的发病机制、选择治疗药物以及预后判定等具有重要意义。

➤HBV耐药突变

HBV高度变异，可在慢性感染中发生自然变异，也可在抗病毒药物治疗压力下产生耐药突变，导致对抗病毒药物敏感性下降、病毒反弹和肝炎再活动。HBV耐药突变检测技术与基因型检测技术类似。研究表明，耐药突变有可能是CHB相关肝病进展的重要因素之一。因此，及时进行耐药突变株检测有助于判断耐药发生并尽早调整治疗方案。

➤cccDNA

cccDNA是HBV的转录模板，在肝细胞核内持久复制，造成HBV感染慢性化，也可导致OBI患者在接受免疫抑制药物治疗时出现再激活。目前获得许可的抗病毒治疗药物可有效抑制HBV复制，然而对ccc DNA没有显著影响。肝内HBV ccc DNA的定量检测对于评估HBV感染是否治愈至关重要。但是由于检测HBV ccc DNA需要进行肝穿刺活组织检查，存在对人体造成损伤大、成本高等问题，且检测方法尚未标准化，限制了其在临床上的广泛应用。

HBV新型标志物

➤HBcrAg

HBcr Ag是一种由HBV前C/C区基因编码的几种抗原共同组成的复合标志物，包含了HBc Ag、HBe Ag和分子量为22 k Da的前核心蛋白三种蛋白。HBcrAg在乙型肝炎疾病诊断和药物治疗后疾病复发方面发挥着重要作用。血清中HBcr Ag可反映CHB患者肝细胞内HBV ccc DNA的含量及转录活性；HBcr Ag水平与抗病毒治疗效果有更好的相关性，可用于评价NAs和IFN-α的抗病毒治疗效果；HBcr Ag可预测HBe Ag血清学转换、NAs治疗患者的复发风险以及HCC发生的风险。

➤pgRNA

血清pgRNA存在于带包膜的RNA病毒样颗粒和不带包膜的裸核衣壳中，以全长、剪接体和3’端截短体等形式存在。经NAs治疗HBV DNA消失后，可继续监测pgRNA水平，转阴对指导停药有一定价值，而pgRNA阳性应继续治疗。此外，pgRNA与肝组织炎症活动度和纤维化相关，并可预测HCC发生风险，HCC患者术前高水平pgRNA提示预后较差。

参考文献：

1. 郝晓甜,周海卫. 乙型肝炎病毒标志物的临床意义及研究进展[J]. 中国药事,2024,38(9):1086-1092.

2.  中华医学会肝病学分会基础医学与实验诊断协作组. 乙型肝炎病毒标志物临床应用专家共识[J]. 中华肝脏病杂志,2023,31(4):389-400.

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