序贯单倍型相合预处理移植方案用于复发性/难治性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿的效果_噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

序贯单倍型相合预处理移植方案用于复发性/难治性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症患儿的效果

2025-01-22

关键词：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症

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对于噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），尽管化疗和免疫抑制剂在生存方面取得了进展，但异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是原发性HLH和对标准疗法无反应的继发性/获得性HLH（sHLH）患儿的唯一治疗选择。众所周知，移植前预处理方案对移植是否成功至关重要。对于移植预处理方案，北京京都儿科医院血液肿瘤科中心于2014年12月推出了一种新的预处理方案，优化了依托泊苷和环磷酰胺的剂量。在本项研究中，Yue Y等人回顾性评估了接受移植的复发性/难治性HLH（R/R HLH）患儿对“鸡尾酒”预处理方案的反应。研究结果于今年4月在《Bone Marrow Transplantation》上发布。

研究方法

回顾性研究纳入北京京都儿科医院接受移植的65例儿科HLH患者（p-HLH）。基于病因分为三组：原发性HLH组（n=28），EB病毒相关的HLH组（EBV-HLH，n=36）以及病因不明的HLH组（n=1）。R/R HLH患儿符合以下标准：家族性HLH（fHLH）的诊断、HLH遗传易感性或无遗传标记物的临床HLH，其对化学免疫治疗无反应或者治疗后复发。

移植前治疗所有患儿均按照HLH-94或HLH-2004方案进行治疗，并出现复发。对于未达到缓解的患儿，采用DEP（多柔比星、依托泊苷、甲泼尼龙）和芦可替尼进行治疗。

预处理方案和GVHD预防方案依托泊苷（300mg/m2，移植前第15天至第10天）、白消安（Bu，总剂量为12mg/kg，移植前第9天至第6天）、环磷酰胺（Cy ，10mg/kg/天，移植前第4天至第3天）、氟达拉滨（Flu，30mg/m2/天，移植前第5天至第3天）、兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG，7.5–8.5mg/kg，移植前第5天至第2天），用于预防移植物抗宿主病（GVHD）。移植前的第10天，依托泊苷治疗后通过血浆置换进行细胞因子清除。在移植前第6天开始使用他克莫司（0.01~0.05mg/kg/天，将血清水平维持在4–6 ng/ml）或环孢菌素（3mg/kg/天，将血液水平维持在100-150 ng/ml），如果未观察到GVHD，则在移植后第90天逐渐减量。所有患儿在移植前第6天使用霉酚酸酯（MMF），在移植后第28天停止。巴利昔单抗用于GVHD预防，体重＞20公斤的患儿每天一次，剂量为20mg，体重＜20公斤的则为10mg（如图1）。

其中，供体特异性抗体（DSA）检测呈阳性的患者接受利妥昔单抗、免疫球蛋白（Ig）或血浆置换治疗。

所有患儿接受单倍型相合造血干细胞（haplo-HSCT）移植，所有供者均来自于HLA单倍型相合的家族捐献者。

所有患儿移植后均接受了预防细菌、病毒和真菌感染的治疗。

图1 p-HLH患儿的“鸡尾酒”预处理方案

研究结果

01患儿基线特征

65例患儿，移植时中位年龄为3岁。其中22例患儿达到完全缓解（CR），30例部分缓解（PR），13例疾病进展（DA），详细特征如表1。

表1 65例HLH患儿移植前特征

02植入率、嵌合体和GVHD发生率

95.4%（62例/65例）的患儿在首次移植后实现中性粒细胞植入，中位时间为11天（范围：8-24天）。95.4%（63例/65例）的患儿在首次移植后实现血小板植入，中位时间为14天（范围：7-130天）。

95.4%（62例/65例）的患儿维持稳定的完全供者型嵌合，另外3例患儿出现原发性移植物失功，进而进行二次移植。

7.7%（5例/65例）的患儿出现Ⅲ-Ⅳ级aGVHD，并接受甲泼尼龙，芦可替尼等二线治疗，1例患儿对治疗反应良好并存活。9.2%（6例/65例）的患儿出现广泛性cGVHD，并接受芦可替尼和低剂量MTX或Cy治疗，所有患儿症状得到缓解。

9例患儿出现血栓性微血管病（TMA）。30.1%（20例/65例）的患儿在移植后出现巨细胞病毒（CMV）再激活，15.4%（10例/65例）的患儿出现EBV激活。其中6例为EBV引起的继发性HLH患儿和4例为家族性HLH患儿。对于EBV和CMV激活的患儿，减少免疫抑制剂的使用，加用膦甲酸酯（如表2）。

表2 移植结局和并发症

03免疫重建和总生存

所有存活的患儿均表现出正常的免疫恢复。3年和5年EFS率分别为73.5%（95%CI：60.8-82.6%）、70.3%（95%CI：56.4-80.5%）。3年和5年OS率分别为78.1%（95%CI：65.8-84.6%）、74.9%（95%CI：61.2-84.4%）。3年和5年的无cGVHD的生存率（GFS）分别为41.1%（95%CI，29.1-52.8%）、38.2%（95%CI，25.9-50.4%）（如图2）。15例患儿在移植后0.5-24个月内去世。主要死亡原因包括移植相关TMA、aGVHD、cGVHD，CMV感染，EBV引起的继发性HLH和家族性HLH复发。