作者：汤可，中国人民解放军总医院神经外科医学部；张南，上海伽玛医院神经外科

1. 伽玛刀在脑转移瘤治疗中的地位

20%~40%恶性肿瘤患者在疾病过程中会发生脑转移，对原发恶性肿瘤有效控制可使患者生存时间显著延长，同时影像检查的进步使脑转移瘤检出率增高，这些均为脑转移瘤发病率日益增长的因素。脑转移瘤对患者认知、神经功能和生存时间均产生不利影响。

几十年来，全脑放射治疗（wholebrain radiation therapy，WBRT）是多发脑转移瘤的标准治疗方式，但随着患者生存时间延长，迟发放射性脑损伤愈加获得临床重视。随着立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）技术发展，有限数目的脑转移瘤局部病灶，获得良好局部控制的同时并发症发生率可以有效降低。

一项ASTRO脑转移瘤放射治疗的临床实践指南指出，与单独SRS 相比，SRS 联合WBRT 治疗脑转移瘤后患者神经认知功能恶化风险更高，生活质量评分结果更差。因此指南建议不伴随明显占位效应的局部脑转移病灶首选SRS 治疗。伽玛刀采用立体定向几何原理，使60Co 放射源产生的伽玛射线大剂量聚焦照射。靶区内放射剂量很高，而靶区周围正常组织放射剂量很小。因此，伽玛刀是实施SRS 治疗的重要“武器”之一。

2. 伽玛刀治疗对脑转移瘤数目和体积要求

对于多发脑转移瘤，伽玛刀治疗病灶的数目上限呈增长趋势。传统伽玛刀头部定位框架的覆盖范围有限，因此单次头架安装模式难以覆盖数目多且位置分散的脑转移瘤病灶。而采用移动头架或多次治疗有可能全面覆盖颅脑范围，完成所有病灶的治疗。2012 年一项基于Ⅲ期随机对照研究而形成的脑转移瘤治疗综述推荐：单次治疗病灶上限由4 个逐渐增加到>10 个。无框架定位技术用于伽玛刀也促进病灶数目上限的增长。因此，未来WBRT可能更适合治疗增强MRI 等影像学检查不能发现的隐匿脑转移瘤病灶。

而伽玛刀治疗脑转移瘤数目将不再受治疗覆盖范围的限制，而需要将病灶体积和数目结合起来进行综合考虑，这意味着可以考虑采用病灶总体积作为选择伽玛刀治疗脑转移瘤的参考指标。当考虑单个脑转移瘤病灶体积时，肿瘤体积增加可能导致伽玛刀治疗病灶的放射剂量下降，不利于肿瘤控制。在伽玛刀传统治疗方式中，单次处方剂量15~18Gy，采用40%~60%等剂量线覆盖病灶，通常用于治疗非功能区体积<10cm3的病灶，或者毗邻功能区体积<5cm3的病灶。

目前认为巨大脑转移瘤占位效应明显，且伴有颅内压增高，因此更适合采用开颅手术治疗。而小的或位于深部的脑转移瘤则更倾向采用伽玛刀治疗。但是，当患者一般情况差、不能耐受开颅手术时，则需要采取放射外科进行治疗。其中，分次和分阶段伽玛刀治疗脑转移瘤的安全性和有效性不断得到验证。

3. 伽玛刀治疗脑转移瘤的有效性和安全性

在有效性方面，当脑转移瘤位于非功能区且体积≥10cm3，或者毗邻功能区且体积≥5cm3，可采用分次和分阶段伽玛刀治疗。其中，分三阶段的自适应伽玛刀治疗计划通常采取每阶段处方剂量10Gy，50%等剂量线覆盖病灶，时间间隔为2~4 周。如果治疗过程中脑转移瘤体积进行性缩小，则实际每阶段处方剂量可调整为10、12、15Gy。这种自适应治疗方式的有效性不断得到临床证据支持。

巨大脑转移瘤伽玛刀分次治疗可采用大分割治疗。这种治疗方式通常依据肿瘤体积来决定分割次数，一般为2~5次；分次治疗计划可采用24Gy 分2 次，或27Gy 分3次，或30Gy 分5 次的分割方式，总剂量<40Gy。但是上述相关各种分次或者分阶段治疗方案仍需开展多中心的随机对照试验进一步证实临床疗效。另一个现实问题是如何从诸多分次和分阶段治疗计划中选取最优计划。

生物等效剂量（biologically effective dose，BED）不仅考虑到物理剂量高低对肿瘤杀伤作用的影响，也考虑到放射治疗照射时间和照射间隔时间对肿瘤细胞放射损伤修复的影响，因此在脑转移瘤伽玛刀治疗有效性方面，有可能指导伽玛刀形成更规范的分次和分阶段治疗计划。在安全性方面，脑转移瘤周围的锥体束或其他重要脑白质纤维束单次放射外科接受剂量一般需要≤15Gy。一方面伽玛刀治疗产生的放射生物学效应需有效杀死脑转移瘤细胞，另一方面脑转移瘤周围的正常神经组织要耐受这种放射生物效应。

放射生物效应是细胞放射损伤和细胞损伤修复共同作用的结果。这个效应受物理剂量大小、剂量率高低、照射间隔时间长短和组织放射敏感性等影响。伽玛刀分次和分阶段剂量方案更增加放射生物效应的复杂性。在伽玛刀治疗安全性方面，MILLAR等推荐的公式计算的BED 有可能为伽玛刀治疗脑转移瘤的神经功能保护提供参考依据，形成规范的神经保护评价指标。正常神经组织的α/β 值平均为2.47Gy（0.8~3.9Gy），分次伽玛刀治疗计算BED最大值≤45Gy（α/β =2.47Gy），或者40Gy（α/β =2.47Gy），覆盖锥体束或者其他重要脑白质纤维束的体积≤1cm3，有可能最大程度降低放射损伤的风险。

4. 伽玛刀治疗脑转移瘤的多学科合作模式

我们需要认识到，伽玛刀并非治疗脑转移瘤的单一武器。例如，脑转移瘤伽玛刀治疗后随访期间复查头颅增强MRI 疑有局部复发或者放射性坏死时，需与神经外科开颅手术专家合作，共同商讨是否通过开颅手术切除局部复发的脑转移瘤或切除难以控制的放射性坏死。手术获取的病理诊断也有助于指导伽玛刀采用更合理的放射剂量。同样，巨大脑转移瘤开颅术后的残留病灶需伽玛刀治疗来控制肿瘤进展。此外，手术联合伽玛刀治疗形成术前伽玛刀和术后伽玛刀两种方案，2024 年PALMER等综述显示采用术前伽玛刀能够降低脑转移瘤开颅手术后软脑膜转移的风险。

该综述同样显示脑转移瘤开颅术后瘤床的伽玛刀治疗有助于提高肿瘤局部控制率，但是当术后瘤床体积较大时，伽玛刀治疗后放射性坏死的风险也随之增高。而多模态影像引导伽玛刀治疗技术结合人工智能靶区勾勒和计划设定，则可帮助确定哪些靶区对治疗有反应，哪些靶区出现放射性坏死的风险更高，从而有可能使患者更加获益。当脑转移瘤位于功能区或者以往经历放疗需降低伽玛刀放射剂量时，降低放射剂量可能导致局部控制率降低。

这种情况下为确保治疗有效性，需要联合肿瘤内科专业医师，商讨如何联合药物治疗脑转移瘤。一项关于放射外科联合拉帕替尼靶向治疗的综述显示：放射治疗联合靶向药物治疗，有助于保证脑转移瘤的肿瘤控制率，同时降低放射性坏死风险。另外，贝伐珠单抗是一种结合人血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体，可减少新生血管形成，使血管正常化，缓解脑转移瘤区域的缺氧从而抑制病灶生长，增加其对伽玛刀治疗的敏感性。

同时，采用贝伐珠单抗治疗可降低血管通透性，减轻脑水肿，从而缓解放射损伤。因此伽玛刀联合贝伐珠单抗治疗脑转移瘤也成为一种安全有效的治疗选择。另一项综述显示，当考虑患者总体生存率时，伽玛刀联合免疫治疗可能使患者更加获益，但相关机制仍需进一步探索。

总之，伽玛刀治疗脑转移瘤已有巨大发展。原有单次伽玛刀治疗模式继续保持其微侵袭优势。分次和分阶段伽玛刀治疗正在提升放射外科的治疗比值。伽玛刀产生的放射生物效应愈加成为有效控制脑转移瘤和保护正常神经功能的重要参考依据。伽玛刀联合开颅手术和药物治疗有助于突破脑转移瘤的治疗瓶颈，为安全有效治疗脑转移瘤开辟新的方向。

来源：汤可,张南.脑转移瘤伽玛刀治疗进展[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(12):693-695.

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